Учебное пособие: Фармакология лекарственных веществ

У трети больных, получающих эти препараты, может возникнуть тремор рук, реже наблюдается тахикардия. Считают, что первый вдох обеспечивает до 50% эффекта, второй — до 80%, а последующие 1-2 вдоха играют меньшую роль. Большая эффективность ингаляций проявляется при использовании специального оборудования (спинхаллеры, спейсеры), обеспечивающие лучшее диспергирование и более полное попадание препарата в бронхи.

Большое значение сейчас придается длительно действующим β2-адреномиметикам, одним из таких препаратов является сальметерол (серевент), хотя его эффект наступает несколько позже, чем у короткодействующих препаратов. Сальметерол, подобно сальбутамолу, высоко селективен, причем хороший терапевтический эффект наблюдается как при ингаляционном, так и при пероральном введении — 50 мкг 2 раза в сутки. Вместе с тем, длительное изолированное применение пролонгированных β2-миметиков может вести к повышению риска тяжелых приступов, поэтому их следует применять только в сочетании с ИГКС. Появился комбинированный препарат серетид — комбинация флутиказона с сальметеролом. По некоторым данным, он лучше переносится и несколько эффективнее действует, чем каждый компонент в отдельности.

К наиболее мощным β2-агонистам с быстро наступающим и длительным действием и низкой токсичностью относят формотерол (форадил): доза ингаляции — 12 мкг, таблетки — 20 мкг. Эти препараты обычно используют для профилактики приступов, особенно когда не дают эффект ингаляционные ГКО, в сочетании с последними для снижения токсичности и уменьшения их дозировок. Формотерол может и купировать приступ. Влияют не только на тонус гладкой мускулатуры, но и снижают выделение медиаторов тучными клетками, активируя рецепторы, связанные с калиевыми каналами. Имеется препарат симбикорт — сочетание формотерола с будесонидом. Считается, что β -адреномиметики активируют рецепторы к ГКС, а последние, в свою очередь, повышают число β 2-рецепторов.

Недавно появился фенспирид (эреспал) — бронхолитик с папавериноподобным действием.

В настоящее время приняты «консенсусные» схемы применения противоастматических средств в виде сменяющих друг друга «шагов». При прогрессировании БА (повышении потребности в β-агонистах 2 и более дня, снижении ОФВ-1) делается очередной шаг, при облегчении — шаг назад к менее интенсивной терапии. Эти шаги следующие (резюмируя сказанное ранее):

1. При интермиттирующей БА (короткие приступы реже 1 раза в неделю, ночные — реже 2 раз в месяц, отсутствие симптомов вне обострения, ОФВ1 — более 80% от нормы, его суточные колебания меньше 20%) - β 2-агонисты короткого действия «по требованию».

2. При персистирующей БА легкой степени (β 2-миметики нужны от 1 раза в неделю до 1 раза в день, ночные симптомы возникают чаще 2 раз в месяц, уровень ОФВ1 - более 80% от нормы, колебания его — 20—30%) — ингаляционные ГКС (беклометазон — 200—500 мкг в сутки или его аналоги). При неэффективности их доза повышается до 800 мкг. У детей как альтернатива — интал или недокромил (4—6 недель). Сочетание недокромила с ГКС возможно, хотя не общепринято.

3. При персистирующей БА средней степени тяжести (ежедневные симптомы, приводящие к нарушению физической активности и сна, ночные приступы чаще 1 раза в неделю, ОФВ1 — 60—80% от должного, его колебания — более 30%) - доза ИГКС до 1000 мкг, β 2-миметики длительного действия в сочетании с пролонгированным теофиллином, альтернатива — формотерол с будесонидом, ингаляционные

М холинолитики (атровент, беродуал). «По требованию» — β –адреномиметики короткого действия не чаще 4 ингаляций в день.

4. При тяжелой персистирующей БА (постоянные симптомы, частые дневные и ночные обострения, ОФВ1 меньше 60% от нормы, его колебания — более 30%) — дальней шее повышение доз ингаляционных ГКС до максимальновозможных (используя небулайзер) с добавлением пролонгированных β 2-миметиков и теофиллина и/или проведение короткого курса системной терапии ГКС (40-60 мг преднизолона 10-14 дней).

Муколитические и отхаркивающие препараты

Влияют не третий компонент нарушения проходимости бронхов – количество и качество секрета. У больных БА слизистый компонент секрета обычно усилен (увеличение числа и продуктивности бокаловидных клеток). Возрастает и гликопротеидный компонент, богатый дисульфидными связями. Все это ведет к повышению вязкости и эластичности обоих слоев бронхиального секрета: верхнего — эластичного геля и нижнего (соприкасающегося с цилиарным эпителием) — жидкого золя.

Муколитики делятся на несколько подгрупп:

—Усиливающие мукоцилиарный клиренс, выведение слизи (уже упомянутые β-адреномиметики, ГКС, ксантины).

—Регидратанты — усиливающие «водный» компонент бронхиального секрета. Это йодид калия 3% внутрь (столовыми ложками, запивая теплой водой) или в ингаляциях. Естественно, при его назначении следует исключить аллергию к йоду. Малотоксичными, но менее эффективными являются щелочные минеральные воды, атакже эфирные масла, которые содержат настои и отвары таких растений как алтей, истод, багульник, мать-и-мачеха (дополнительно — противовоспалительное действие), укроп (плюс спазмолитический эффект). Хорошимотхаркивающим эффектом обладает солодка и препарат из нее глицирам (дополнительно — стимуляция надпочечников).

- Снижающие внутриклеточное образование слизи — мукодин (карбокси-метил-L-цистеин), гвайфенезин (туссин).

—      Секретолитики — разжижающие бронхиальный секрет: протеолитические ферменты (химотрипсин), а также препараты типа ацетилцистеина (мукомист) и мистаброна (месна), содержащие SН-группы. Препараты аллергенны, сами могут вызвать бронхоспазм, поэтому при БАнежелательны (ацетилцистеин может использоваться, если на него нет аллергии).

— Стимуляторы образования сурфактанта (амброксол, бромгексин — близкие по структуре бромсодержащие препараты, без сульфгидрильных групп). Снижают адгезию, вязкость мокроты, помогают при дыхательном дистрессе, не аллергенны. Амброксол иногда вводят внутривенно при астматическом статусе. В то же время следует подчеркнуть, что в «консенсусные» схемы терапии БА и ХОБЛ муколитики как обязательный компонент не включены.

Астматический статус — термин, принятый скорее в отечественной литературе, чтобы подчеркнуть тяжесть состояния больного при не купирующемся обычными методами приступе астмы. Его провоцируют передозировка β-адреномиметиков с возникновением тахифилаксии за счет образования метаболитов с β-блокирующей активностью, отмена ГКС, обострение воспалительного процесса, избыток антигистаминных препаратов, назначение β-блокаторов или НПВС. В основе «статуса» — задержка воздуха в альвеолах, острая эмфизема («дыхательная ловушка») вплоть до разрыва альвеол с возникновением пневмоторакса. В легких возникают «немые» (не проводящие дыхательных шумов) зоны, затем все легкое становится «немым» — эта стадия «немого легкого» наступает после стадии компенсации и сменяется стадией гипоксемической комы (при дальнейшем снижении рО2 и нарастании рСО2).

Лечение включает отмену «провоцирующих» факторов: системных холинолитиков, антигистаминных, седативных, опиатов, противовоспалительных средств. Проводится оксигенотерапия 30—40% кислородом. Можно использовать «тестирующие дозы» адреналина — примерно 0,1 мл на 20 кг массы больного. Обязательный компонент — перо-ральное, а в неотложных случаях внутривенное введение ГКС (помимо ранее упомянутых эффектов, способны снимать метаболическую блокаду β-рецепторов: минимальные дозы — 30 мг преднизолона или 100 мг гидрокортизона или 4 мг дексаметазона каждые 2—3 часа (или 200 мг гидрокортизона или 125 мг метилпреднизолона через 6 часов), а при нарастании симптоматики — чаще. Начальная доза преднизолона может быть до 450 мг, хотя, в принципе, статус купируется не столько величиной доз, сколько продолжительностью лечения. ИГКС при использовании системных ГКС не отменяют.

Вводят теофиллин (эуфиллин) 10—15 мл за 30 мин капельно (3-6 мг/кг), затем — 0,6 мг/кг/час — в этой ситуации упомянутые побочные эффекты проявляются нередко, желателен контроль концентрации в крови. У молодых больных и детей возможно введение β2-адреномиметиков внутривенно или внутрь — при неэффективности ингаляций — если статус непосредственно не связан с их передозировкой. Лучше применять сальбутамол (2—5 мкг/кг внутривенно). Их не вводят пожилым, при поражении сердца, так как риск аритмий высок.

В последнее время используют введение β2-миметиков либо комплексных препаратов (сальбутамол, беродуал) с помощью небулайзера (компрессора, дающего высокую степень попадания препарата в бронхи). Многими это считается первоочередным вариантом терапии тяжелого приступа БА. Первый час — 3 ингаляции сальбутамола по 2,5 мг через каждые 20 мин, затем — каждый час до значимого улучшения состояния, после чего — каждые 4—6 часов (большие дозы связаны с тем, что 2/3 теряется в аппаратуре). При отсутствии эффекта — через небулайзер вводят ипратропия бромид (0,5—1 мг через 6 часов).

Проводят инфузионную терапию для разжижения и облегчения отхождения мокроты (обычно 5% глюкоза с гепарином), гидрокарбонат натрия вводят в небольших дозах (4% раствор не более 250 мл, чтоб не вызвать алкалоза), небольшие дозы фуросемида. Об эффективности терапии судят по восстановлению функции дыхания, снижению ЧСС, нормализации газов крови, функций ЦНС.

В качестве противокашлевых стараются использовать не опиоиды, угнетающие дыхание, а препараты типа бутамирата (синекод), окселадина, преноксдиазина (либексин).

В целом правильное использование современных противоастматических и сопутствующих препаратов позволяет улучшить качество жизни и прогноз у подавляющего большинства больных.

Нередко развитию БА предшествует длительно существующий аллергический ринит (АР): сезонный или круглогодичный.

Связывание аллергена с аллергенспецифическим IgЕ является отправным пунктом, запускающим активацию тучных клеток. Дегрануляция этих клеток приводит к выделению в ткани медиаторов воспаления, которые, действуя на клеточные структуры, вызывают симптомы АР (в материале, полученном из полости носа в раннюю фазу аллергического ответа, обнаруживаются гистамин, триптазы, простагландин В2, лейкотриены (В4 и С4) и кинины).

В лечении АР используются пять основных групп лекарственных препаратов:

-        антигистаминные средства (Нгблокаторы);

-        стабилизаторы тучных клеток;

-        сосудосуживающие препараты;

- антихолинергические средства;- кортикостероиды.

Кортикостероиды, стабилизаторы мембран тучных клеток, антихолинергические препараты (описанные выше) наряду с системным применением могут использоваться локально. Большинство ИГКС выпускается в специальных формах для интраназального введения (будесонид — ринокорт, флунизолид — синтарис, флутиказон — фликсоназе и т. д.).

Антиконгестанты применяются почти исключительно местно.

В то же время Н1-блокаторы используются только для резорбтивного действия.

Общий механизм их эффекта — блокада влияния гистамина на гистаминорецепторы и предотвращение симптоматики АР (вазодилатация, риноррея, зуд, першение в горле, чихание и т. д.). При БА препараты малоэффективны, поскольку в ее патогенезе влияние гистамина не является определяющим. Кроме АР (и даже шире) они применяются при разнообразных аллергических реакциях (пищевая аллергия, крапивница, поллинозы, отек Квинке, сывороточная болезнь, дерматиты), в том числе на лекарственные препараты. Наиболее частыми «провокаторами», в частности, крапивницы являются НПВС, йодсодержащие рентгеноконтрастные средства, плазмозаменители-декстраны, местные анестетики, ИАПФ, опиаты.

Н1-блокаторы делятся в основном на 2 поколения.

Первое, представленное достаточно известными, используемыми уже более полувека, препаратами дифенилгидрамин (димедрол), прометазин (дипразин, пипольфен) и др. — дополнительно проявляет отчетливый седативный (примерно у половины больных — и нередко используются именно с этой целью) и М-холинолитический эффекты. Препараты липидорастворимы, хорошо проникают в ЦНС. Могут потенцировать эффект седативных, снотворных, аналгетиков, ИМАО, этанола. В связи с этим препараты противопоказаны при работе в условиях повышенной опасности для себя и окружающих (водители транспорта и т. п.) и неудобны при любой работе, требующей внимания и концентрации. Действие кратковременно (являются конкурентными антагонистами гистамина и при снижении концентрации вытесняются им из связи с рецепторами) — необходимо вводить 2-3 раза в сутки, достаточно быстро возникает тахифилаксия — вторичная неэффективность. Вместе с тем, сравнительно не дороги, имеют инъекционные формы, которые можно использовать в экстренных ситуациях (отек Квинке, анафилактический шок).

При общем сходстве у каждого препарата есть и некоторые индивидуальные особенности. В частности, дифенгидрамин оказывает заметное спазмолитическое, противокашлевое, противоотечное, местноанестезирующее действие, является адъювантом противоболевых препаратов. Вместе с тем, седация, апатия, утомляемость, головокружение, холинолитические эффекты (сухость слизистых, сгущение бронхиального секрета, нарушения зрения, повышение внутриглазного давления, задержка мочеиспускания, особенно у больных с аденомой простаты) выражены сильнее, чем у большинства других препаратов 1-го поколения. Прометазин (производное фенотиазина) по седативному действию и как адъювант превосходит димедрол, обладает выраженным гипотермическим, противорвотным и адренолитическим (с тенденцией к гипотонии) эффектом. Используется также для профилактики укачивания и при синдроме Меньера. Клемастин (тавегил) — более мощный и быстродействующий препарат, меньше проникает в ЦНС, чаще применяется для неотложной помощи при реакциях гиперчувствительности. Хлорфенирамин (супрастин) — также обладает четким седативным эффектом, быстро метаболизируется, короче действует. У отечественных препаратов диазолина и фенкарола (квифенадин) мощность, холинолитический эффект и седативная активность меньше. В сочетании с невысокой стоимостью при АР они, возможно, из этой группы могут быть предпочтительны.

Препараты 2-го поколения соединяются с Н1-рецептором, не вытесняются гистамином, дольше действуют и могут применяться 1 раз в сутки. Мощность их примерно такая же, как у 1-го поколения, но безопасность в целом существенно выше. Они водорастворимы, плохо проникают в ЦНС, седативный эффект проявляют примерно в 10 раз реже, чем гистаминоблокато-ры 1-го поколения, дают возможность продолжать работу представителям профессий, требующих внимания, учащимся. Не блокируют другие виды рецепторов, в частности, не являются М-холинолитиками, к ним не возникает привыкания. Они лучше всасываются из ЖКТ, используются внутрь. Вместе с тем чувствительность больных к ним достаточно индивидуальна (следует подбирать препарат), стоят они значительно дороже, чем лекарства 1-го поколения. Между ними также существуют отличия.

В частности лоратадин (кларитин) действует достаточно быстро, длительно (до 1,5 суток), малотоксичен — несколько опаснее у пожилых, не усиливает токсичность этанола. У астемизола (гисманал), напротив, начало действия замедленно, пища резко снижает всасывание. Пик эффекта — к 10-му дню приема, нецелесообразен при острых аллергических реакциях, но при длительной терапии может превосходить другие препараты. Он противопоказан беременным на фоне приема оральных контрацептивов, к тому же имеет существенный недостаток: влияя на калиевые каналы, может удлинять интервал QТ, что у отдельных больных, особенно при комбинации с макролидами, фунгицидами, ведет к аритмиям, иногда опасным.

Цетиризин (зиртек), акривастин (семпрекс) таких нарушений не дают. Они эффективно снижают адгезию цитокинов, хемотаксис эозинофилов, ослабляют назальную обструкцию и даже бронхоспазм. Акривастин отличается быстрым началом действия (через 30 мин после приема внутрь), а цетиризин иногда все же дает умеренный седативный эффект. Для местного применения (интраназально, в конъюнктивальный мешок) существуют препараты азеластин, левокабастин. Для многих из этих препаратов, помимо блокады гистаминорецепторов, показана способность тормозить высвобождение гистамина из тучных клеток.

Появился препарат, претендующий на роль первого представителя 3-го поколения — метаболит терфенадина фексофенадин, дополнительным ценным свойством которого является отсутствие негативного влияния на калиевые каналы и, соответственно, риска аритмий. Имеются данные, что он несколько активнее препаратов 2-го поколения, а также более позитивно влияет на показатели «качества жизни».

При АР антигистаминные препараты, как уже упомянуто, обычно комбинируют с ИГКС (которые вводят интраназально), растворами кромолина натрия (назалкром, оптикром) либо недокромила (тилавист), которые также применяют местно. Существует надежда, что эффективная профилактика и лечение АР может снизить и риск БА.

Тема 10: Клиническая фармакология лекарственных средств для лечения гастродуоденальной патологии

Арсенал этих средств велик, учитывая большую протяженность ПТ, различие структуры и функции входящих в него органов, разнообразие патологических процессов. Поэтому ниже будут рассмотрены препараты, более или менее специфично применяемые именно при патологии ПТ в широкой терапевтической практике.

В патологии пищевода ведущее значение принадлежит желудочно-пищеводному рефлюксу, вызывающему изжогу, воспаление пищевода (рефлюкс-эзофагит) и часто имитирующему приступы стенокардии. Одним из важных патогенетических моментов возникновения рефлюксной болезни пищевода считают пониженный тонус нижнего пищеводного сфинктера (с 20 в норме до 8—10 мм рт. ст.). Поэтому для коррекции используются прокинетики — препараты, нормализующие моторику и улучшающие эвакуацию пищи из желудка (повышают тонус пищеводного сфинктера и расслабляют привратник), а также антипептические средства (в первую очередь, блокаторы протонной помпы, а также Н2-блокаторы и антацидные препараты — см. ниже).

Наиболее широко из прокинетиков применяется метоклопрамид (церукал, реглан) — по 10 мг 3 раза в день до еды и на ночь (или в/м 2 мл 0,5% раствора). Побочных эффекты — до 15% (снижение потенции, сонливость, паркинсоноподобные симптомы, особенно у детей и пожилых). Меньше побочных эффектов (за счет худшего проникновения через ГЭБ) у препарата домперидон (мотилиум), который к тому же несколько активнее — используют в тех же дозах. Для повышения эффективности лекарств больные после еды не должны ложиться, наклоняться. Желательно избегать употребления седативных и снотворных препаратов, М-холинолитиков, антагонистов Са, нитратов, β-блокаторов, теофиллина (все они снижают тонус пищеводного сфинктера), алкоголя, газированных напитков, шоколада, кофе, жиров, острой пищи.

Патология желудка занимает центральное место среди поражений ПТ. При этом наиболее частой нозологией являются гастриты. Секреция желудка регулируется нервным и гуморальным путями. Парасимпатические влияния (блуждающий нерв, выделяющий ацетилхолин) ведут к усилению секреции и моторики. Симпатические влияния менее изучены, возможно, способны нарушать трофику стенки желудка. Гуморальные факторы — гистамин (вырабатываемый энтерохромафинными клетками) и гастрин (вырабатываемый гастринпродуцирующими (G) клетками), действуя на соответствующие рецепторы, мощно стимулируют секрецию НС1.

При гастрите с сохраненной или повышенной секрецией (встречающемся у подавляющего числа больных — гастрит типа В) проводится такая же фармакотерапия, как и при язвенной болезни (ЯБ) желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК). Основным этиологическим фактором при этих вариантах патологии считается бактерия Н. руlоri (обнаруживается у 80—95% больных), которая не разрушается соляной кислотой, т. к. выделяет аммиак (щелочь), что позволяет микробу внедряться в подслизистый слой пилорического отдела желудка или ДПК. Аммиак, кроме того, сам токсичен для эпителия.

По-прежнему ведущей в патогенезе ЯБ считается и роль кислотного, «пептического» фактора (пепсин активируется соляной кислотой), что подтверждается эффективностью антацидов, блокаторов секреции НС1.

Придают определенное значение нарушению функции «слизисто-гидрокарбонатного барьера». Механическим компонентом его является покрывающий эпителий слой слизи (продуцируемой добавочными клетками) в виде геля, равный 10-кратной высоте эпителиальной клетки. Существуют данные, что этот гель при ЯБ содержит меньше гликопротеидов.

Исходя из патогенеза заболевания, фармакотерапия при ЯБ (и гастрите типа В) проводится в трех направлениях:

- борьба с Н. руlоri;

- борьба с кислотным (пептическим) фактором;

- улучшение кровоснабжения, трофики и регенерации (как элемент комплексной терапии).

В самые последние годы подходы к лечению ЯБ претерпели существенные изменения. Общепринятым (Маастрихтское соглашение) считается мнение, что при неосложненной ЯБ ДПК для достижения эффективного рубцевания язвы достаточен 7—10-дневный курс так называемой эрадикационной терапии, уничтожающей кампилобактерии (без необходимости дальнейшего лечения). Основными компонентами терапии являются мощные анти-пептические препараты в сочетании с эффективными антибиотиками. В случае ЯБ желудка или осложнений после курса эрадикации больного лечат антипептическими препаратами или антацидами.

антисекреторные препараты

Блокаторы протонной помпы — наиболее мощные антисекреторные препараты, непосредственно влияющие на секрецию ионов водорода в просвет желудка. Секреция НС1 в париетальной клетке блокируется на заключительном этапе.. Первым препаратом этой группы явился омепразол (омепрол, омез, зероцид, оксид).

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10