Учебное пособие: Фармакология лекарственных веществ

Лекарственные средства, которые следует принимать во время еды: ацетилсалициловая кислота, НПВС, глюкокортикоиды, гризеофульвин, интраконазол.

Лекарственные средства, которые следует принимать до еды (за 30 мин): пероральные гипогликемические средства.

Взаимодействие ЛС с компонентами табачного дыма.

Распространенность курения в России одна из самых высоких в мире. Табачный дым содержит более сотни химических соединений, способных изменять фармакокинетику и фармакодинамику некоторых ЛС, что необходимо учитывать при проведении фармакотерапии у пациентов, курящих табак. Наибольшее влияние на фармакокинетику оказывают полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) табачного дыма. ПАУ ускоряют метаболизм теофиллина, кофеина, пропранолола, некоторых психотропных препаратов и снижают их концентрацию в крови, ослабевает их действие. Никотин ослабляет гипотензивный и антиангинальный эффект β-блокаторов.

Взаимодействие ЛС с алкоголем.

Взаимодействие ЛС с алкоголем может привести к серьезным нежелательным лекарственным реакциям. Основной путь биотрансформации алкоголя – окисление его в печени с участием ферментов. Ряд ЛС (метронидазол, фуразолидон, цефалоспорины, клотримазол) угнетают активность этих ферментов, поэтому при приеме алкогольсодержащих напитков у пациентов развивается синдром, проявляющийся бурными вегетативными реакциями (покраснением лица, чувством жара, ознобом, ощущением стеснения в груди, затруднением дыхания, шумом в голове, сердцебиением). При проведении фармакотерапии перечисленными средствами следует предупредить больного о недопустимости приема напитков и лекарственных форм, содержащих алкоголь, в течение всего периода лечения и последующих 3 дней после его окончания.

Алкоголь также влияет на метаболизм ЛС. При однократном приеме в больших дозах алкоголь повышает концентрацию в крови варфарина и усиливает его антикоагулянтный эффект. Длительное применение алкоголя вызывает снижение в крови варфарина, андрогенных ЛС, анаболических стероидов, что приводит к ослаблению их эффектов и необходимости повышения дозы. На фоне хронического употребления алкоголя усиливается гепатотоксическое действие парацетамола.

Большое клиническое значение имеет усиление алкоголем угнетения ЦНС, вызываемое ЛС (наркотическими анальгетиками, антидепрессантами, барбитуратами, блокаторами Н1-гистаминорецептов, метоклопрамидом, нейролептиками, противосудорожными препаратами). Алкоголь потенцирует действие клофелина, нифедипина, β-адреноблокаторов, нитратов. При сочетании перечисленных препаратов, особенно клофелина с алкоголем, может развиться коллапс. Алкоголь потенцирует также действие ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля, что может привести к развитию геморрагических осложнений.

Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС, учет факторов риска опасных взаимодействий ЛС при проведении фармакотерапии, а также четко отлаженная система информирования о клинически значимых взаимодействиях ЛС позволяют повысить эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии.

Тема 6: Клиническая фармакология антиангинальных средств

Angina pectoris (лат.) - это грудная жаба. Современное название этого заболевания - стенокардия. А препараты для ее лечения получили названия антиангинальные.

ИБС – заболевание, способное непосредственно вести к смерти или инвалидизации. В основе патогенеза - ишемия миокарда.

Главной причиной ИБС является атеросклеротическое поражение коронарных артерий с уменьшением их просвета или полной обтурацией, зависящее от возникновения дисбаланса между поступлением в субэндотелиальный слой холестерина (в основном в форме окисленных липопротеидов низкой плотности – ЛПНП) и удалением его оттуда с помощью ЛПВП. Окисленные ЛПНП (наряду с гипертонией) провоцируют вазоспазм и воспаление, дестабилизирующие бляшку. Клиника возникает, когда просвет коронарного сосуда перекрыт примерно на 70-80%.

Пути фармакологической коррекция ишемии могут быть следующими:

1. Снижение потребности миокарда в кислоте за счет:

1) снижения частоты сердечных сокращений;

2) снижения силы сокращения.

2. Снижение тонуса коронарных сосудов и, как следствие, усиление коронарного кровотока. Но большинство коронаролитиков вызывает “синдром обкрадывания”, то есть кровь из зоны ишемии оттекает в расширенные препаратом другие сосуды сердца, еще более обедняя ишемизированную зону кислородом и питательными веществами.

3. Улучшение реологических свойств крови и снижение риска тромбообразования.

4. Снижение прогрессирования атеросклероза и стабилизация существующих бляшек.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Основные классы применяемых на современном этапе антиангинальных средств следующие:

1. Нитраты;

2. b - адреноблокаторы;

3. Блокаторы кальциевых каналов;

4. Препараты, улучшающие микроциркуляцию крови и дезагрегаты.

Для лечения стабильной стенокардии (покоя и напряжения) - эти группы назначаются как в различных сочетаниях (1+2+3+4; 1+2+3; 2+3; 1+3 и т.д.), так и в качестве монотерапии при начальных стадиях заболевания. Охарактеризуем антиангинальные препараты.

1. НИТРАТЫ

Нитраты – классические антистенокардитические средства. Это, пожалуй, главные средства для терапии ИБС.

Фармакодинамика: венозная вазодилятация, в результате которой:

1) снимаются спазмы коронарных сосудов;

2) уменьшается нагрузка на миокард, т.к. кровь депонируется в расширенной венозной сети, и уменьшается возврат крови к сердцу.

Сосудорасширяющий эффект нитратов связан с высвобождением из исходной молекулы оксида азота, который вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов, тормозит агрегацию тромбоцитов, их адгезию к сосудистой стенке.

Вследствие расширения венозных сосудов венозные вазодилататоры уменьшают преднагрузку, а артерий – постнагрузку на сердце, что в конечном итоге приводит к уменьшению наполнения левого желудочка в диастолу, снижается ударный объем, что вызывает уменьшение потребности миокарда в кислороде. Это способствует восстановлению баланса между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой.

У больных с резко увеличенным тонусом коронарных артерий нитраты способствуют его снижению. Мелкие коронарные артерии расширяются в большей степени, чем крупные, увеличивается коллатеральный кровоток.

Другие эффекты венозных вазодилататоров – расширение сосудов головного мозга и его оболочек, спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов (бронхов, мочевыводящих путей, матки, ЖКТ).

Выдающийся отечественный кардиолог Вотчал в 60-е годы обращался к своим больным: “Не терпите боль”.

Нитроглицерин – эталонный препарат. Таблетки нитроглицерина созданы для купирования приступов стенокардии. Их принимают под язык с интервалом рассасывания в 3-5 минут не только при первых признаках дискомфорта в области сердца, но и для профилактики ангинозной боли в ситуациях, которые, по опыту больного, могут ее спровоцировать (например, при выходе на морозную улицу).

Если последовательный прием 3 таблеток нитроглицерина (или 3 доз аэрозоля изосорбида динитрата) в течение 15-20 мин не купировал приступ, необходимо исключить инфаркт миокарда. Если нитраты принимать при температуре воздуха выше 24-26 С, все фармакологические эффекты усиливаются.

Принимая таблетку, надо прекратить физическую нагрузку, желательно сидеть с опущенными вниз ногами. Хранить в непроницаемых для света флаконах, не более 6 мес.

Следует помнить, что нитроглицерин обладает чрезвычайно коротким Т1/2, равным 5 мин., нироглицерин разрушается ферментными системами печени буквально при первом прохождении через нее. Поэтому созданы лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, из которых лекарственное вещество попадает в системный кровоток, минуя ЖКТ. В последние годы большое распространение получили трансдермальные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, так как лекарственное вещество из них в небольших количествах и стабильно поступает в кровь, минуя печень. Длительность действия мази с нитроглицерином равна 4-8 ч. Пластыри, содержащие нитроглицерин, всасываются стабильнее, оказывают более длительное действие (до 24 ч).

Для предупреждения приступов стенокардии назначают пролонгированные формы нитроглицерина.

Сустак, нитронг практически не используются, т.к. они короткодействующие, не контролируют приступы стенокардии в течение суток.

Производные изосорбида динитрата (нитросорбит, изокет, кардикет).

Нитросорбит 10-20 мг действует всего 3 часа, т.е. 6-8р в сут

Кардикет 20, 40, 60, 80, 120 мг (ретарды), макс сут доза – 240 мг, 2 раза в сутки.

Т.к. это нитроглицерин, возможны расширение вен черепа, головная боль, распирание. Поэтому лучше сочетать с циннаризином или стугероном.

Препараты изосорбида-5-мононитрата более эффективны:

мономак 20 и 40 мг, эфокс 10,20 мг 2 раза в сутки, эфокс-лонг 50 мг 1 раз в сут, моночинкве 10 мг 2 раза в сут в капс, по 40 и 50 мг 1 раз в сутки. Эти препараты могут работать и при плохом состоянии печени, т.к. они через нее не проходят.

Любые нитраты дают всего 5-6 нед, т.к. дальше развивается толерантность, эффекта нет. Надо делать перерыв. Для профилактики толерантности используют прерывистую схему дозирования (безнитратный период в плазме крови), например в 8ч утра и в 15 ч дня. 6-8 часовой безнитратный период предупреждает развитие толерантности.

Единственным отечественным препаратом, содержащим микросферы с постепенным высвобождением активного вещества, обеспечивающим длительный терапевтический эффект и отсутствие толерантности является оликард-40-ретард.

Нитраты – симптоматическое лечение. Они не снижают риск развития ИМ.

Побочные эффекты:

1. Рефлекторная тахикардия.

2. Головные боли, снимающиеся приемом анальгетиков и не являющиеся противопоказанием к приему нитроглицерина.

Убедите больного в том, что головная боль после нитроглицерина не опасна, смертельна сердечная боль. Применение ментола, повышающего тонус вен головного мозга, ослабляет побочный эффект нитроглицерина.

3. Снижение АД, более выраженное при приеме препаратов в положении стоя. Поэтому рекомендуют принимать нитраты в положении сидя.

4. Важный побочный эффект нитратов – синдром отмены. Имеются сообщения о внезапном появлении приступов стенокардии и даже смерти пациентов через 1-2 дня после прекращения приема нитратов.

Противопоказания:

1. Выраженная артериальная гипотония.

2. Повышенное внутричерепное давление.

3. Выраженная анемия.

4. Глаукома.

5. Гиповолемия.

Аналогом нитратов по механизму действия считается молсидомин (корватон). 2-8 мг в сут. Может быть активен при толерантности к нитратам.

2. b-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

b-адренорецепторы расположены в сердце, бронхах, кишечнике, матке. Именно эти органы и реагируют на прием b-блокаторов. b1-рецепторы расположены в сердце, мозге, ЮГА почек, b2-рецепторы – в бронхах, матке, ЖКТ, мочевом пузыре.

Неселективные b-блокаторы - это анаприлин (обзидан), пропранолол, вискен, соталол, надолол. Они уменьшают частоту сердечных, снижают артериальное давление, но обладают массой нежелательных воздействий на другие органы, поэтому:

1) могут вызвать бронхоспазм у лиц, страдающих бронхиальной астмой;

2) усиливают секрецию пищеварительных желез, ограничивающих применение при патологиях желудочно-кишечного тракта (язв. болезни, колитах и т.д.).

3) вызывают активацию синтеза гликогена из глюкозы, что может привести к гипогликемии, пролонгируют сахароснижающий эффект инсулина, что запрещает их использование при сахарном диабете.

Кардиоселективные b-блокаторы воздействуют только на сердце, уменьшая частоту сердечных сокращений, сократимость и напряжение миокарда, а, следовательно, и потребность миокарда в кислороде, снижается уровень артериального давления. Вследствие угнетения проводимости и автоматизма препараты обладают антиаритмическим действием. Блокируя β1-рецепторы почек, они угнетают секрецию ренина, а следовательно и ангиотензина, что наряду со снижением сердечного выброса приводит к снижению АД и определяет эффективность β-блокаторов как антигипертензивных средств.

К ним относятся атенолол, бетаксолол, метопролол, бисопролол. Их осторожно можно назначать при сопутствующих хронических обструктивных заболеваниях легких, СД, нарушениях периферического кровообращения, беременности.

Наиболее широко при ИБС используется «родоначальник» группы – пропранолол. Хорошо исследовании и широко применяется при ИБС метопролол. Эффективная доза варьирует от20 до 160 мг в сут. Другие β-блокаторы при ИБС используют значительно реже, так как они слабее. Хорошим ориентиром считается ЧСС – желательно добиться 50-60 в покое и не выше 90-100 при физической нагрузке. Если больной начал лечиться β-блокаторами, прием препарата следует продолжать до тех пор, пока не появятся серьезные противопоказания.

Показания к применению:

1.  Стенокардия напряжения, острый ИМ.

2.  Артериальная гипертензия.

3.  Профилактика желудочковых и предсердных аритмий.

4.  Профилактика повторного ИМ.

5.  Профилактика внезапной смерти.

6.  ХСН (карведилол, метопролол, бисопролол).

7.  Системные заболевания с повышением влияния симпатической нервной системы – тиреотоксикоз, алкогольная абстиненция.

Все b-блокаторы обладают следующими побочными эффектами:

1. Ухудшение почечного кровотока.

2. Ухудшение липидного спектра крови: повышается уровень ЛПНП, а уровень ЛПВП – снижается, что ведет к повышению индекса атерогенности.

3. Вызывают синдром “отмены”, проявляющийся в тахикардии, повышении потребности сердца в кислороде после резкой отмены b-блокатора, грозящими осложнениями вплоть до инфаркта миокарда, гипертонического криза. Необходимо постепенное снижение дозы перед отменой 50% в 3 дня. Назначаются b-блокаторы так же постепенно, под контролем артериального давления и частоты сердечных сокращений, через 5 дней повышая дозу.

Рациональное сочетание препаратов этой группы с нитратами, которые вызывают тахикардию.

4. Синусовая брадикардия.

5. Артериальная гипотензия.

6. Усиление признаков нарушения периферического кровообращения.

7. Бронхоспазм.

8. Повышение сократимости беременной матки.

9. Гипогликемия.

10. ЖК расстройства.

11. Нарушение сна, депрессии, снижение толерантности к физическим нагрузкам.

При применение кардиоселективных β-блокаторов частота и выраженность побочных эффектов значительно меньше, чем неселективных.

Противопоказания.

1. Абсолютные:

- выраженная брадикардия в покое,

- атриовентрикулярные блокады,

- кардиогенный шок,

- отек легких,

- БА, обструктивный бронхит,

- артериальная гипотензия (сист. АД менее 100 мм РТ ст).

2. Относительные:

- сахарный диабет,

- язвенная болезнь в стадии обострения,

- нарушения периферического кровообращения,

- депрессивные состояния,

- беременность и кормление грудью.

3. АНТАГОНИСТЫ ИОНОВ КАЛЬЦИЯ (БЛОКАТОРЫ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ).

Классификация.

1.  Группа верапамила (производные фенилалкиламина) – веропамил, изоптин, финоптин.

2.  Группа дилтиазема (производные бензодиазепина – дилтиазем.

3.  Группа нифедипина (производные дигидроперидина) – нифедипин, коринфар, кордипин.

4.  Группа циннаризина (производные дифенилпиперазина).

Каждая из перечисленных групп представлена препаратами трех поколений: 1, 2, 3.

Препараты 1 поколения имеют Т ½ 4-6ч и небольшую длительность действия (6-8 ч), а препараты 2 поколения – 12-24 ч. Препараты 2 поколения отличаются от препаратов 1 поколения более длительным и более плавным нарастанием концентрации в плазме крови, более отсроченным началом действия и временем развития максимального эффекта. Поэтому они не вызывают многих побочных эффектов, их можно применять 1-2 раза в сутки (ретардные формы нифедипина, дилтиазема, верапамила), фелодипин, нимодипин. Препараты 3 поколения (амлодипин) отличаются высокой биодоступностью, незначительными различиями между максимальной и минимальной концентрациями и сверхдлительным действием (более 24 ч).

Все блокаторы кальциевых каналов практически полностью всасываются в ЖКТ. Скорость всасывания зависит от лекарственной формы. Так, нифедипин быстрее всасывается из желатиновых капсул, чем из таблеток, покрытых оболочкой.

Блокаторы медленных кальциевых каналов блокируют каналы, обеспечивающие медленное поступление ионов кальция через мембраны миофибрилл. За счет уменьшения поступления кальция в клетки ослабевает способность миофибрилл к сокращению, что ведет как к релаксации артериол, так и к ослаблению сердечных сокращений. Их относят к антиангинальным препаратам, одновременно уменьшающим потребность миокарда в кислороде и увеличивающих его доставку. Поэтому их иногда называют кардиоселектиными или брадикардическими. Их применяют как антиаритмические средства (веропамил). Так как препараты оказывают прямое коронарорасширяющее действие, они особенно показаны при вазоспастической стенокардии.

Антигипертензивным действием обладают производные дигидропиридина (нифедипин).

Циннаризин в основном воздействует на церебральные сосуды.

При ИБС благоприятны также антисклеротический, гиполипидемический и антиагрегантный эффекты блокаторов медленных кальциевых каналов.

В последние два десятилетия появились многочисленные данные о неблагоприятных эффектах производных дигидропиридина 1 поколения у больных с ИБС. Поэтому в настоящее время рекомендуется избегать назначений нифедипина, так как он способен повысить риск сердечно-сосудистых осложнений. Применение препаратов 2 и 3 поколения не увеличивает смертность (нифедипин-ретард, фелодипин, амлодипин).

Лечение больных со стабильной стенокардией начинают с препаратов 2 и 3 поколений только при наличии противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов. Препараты 2 и 3 поколений можно добавлять к β-адреноблокаторам, если монотерапия последними не приносит желаемого эффекта.

Все антагонисты ионов кальция оптимально комбинировать с нитратами. Не следует назначать веропамил и дилтиазем с b-адреноблокаторами, также обладающими кардиодепрессивным эффектом. Нифедипин и другие препараты с выраженным вазодилятирующим действием рационально комбинировать с b-блокаторами, так как это вазодилятаторы, рефлекторно повышающие частоту сердечных сокращений.

Побочные действия:

1. Чрезмерное снижение АД.

2. Депрессия, бессонница, сонливость, повышенная усталость.

3. Синдром отмены при резком прекращении приема нифедипина. Препараты длительного действия синдрома отмены не вызывают.

4. Толерантность (при длительном применении).

5. Со стороны ЖКТ – запор, диарея, анорексия, сухость во рту, тошнота, рвота.

4.  ДЕЗАГРЕГАНТЫ И АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Агрегация тромбоцитов (обычно над поврежденной бляшкой) играет ключевую роль в образовании тромбов, в том числе и коронарных.

Фармакодинамика: улучшение реологических свойств крови, улучшение кровоснабжения миокарда.

Наиболее масштабно при лечении ИБС применяется ацетилсалициловая кислота. Препарат подавляет активность тромбоксана, способствующего адгезии и агрегации тромбоцитов. Тромбоциты теряют способность к агрегации на весь период своего существования (7 суток). Ацетилсалициловая кислота назначается в дозе 0,125 в сутки, либо 0,5 два раза в неделю. Применение больших доз не усиливает антиагрегантного эффекта, но существенно повышает токсичность. При нетрансмуральном инфаркте применение аспирина снижает риск повторных инфарктов примерно в 2 раза, смертность – на 25%. Его необходимо назначать всем больным с острым коронарным синдромом, у которых нет противопоказаний. При первом приеме таблетку нужно разжевать.

Регулярный прием аспирина снижает и число ишемических инсультов.

К противопоказаниям относят повышенную чувствительность, кровоточащую пептическую язву, тяжелое заболевание печени, вазоспастическую стенокардию. Возможен бронхоспазм у астматиков. Аспирин может несколько снижать антиангинальный эффект нитроглицерина – нужна коррекция дозы последнего.

Лечение аспирином обязательно, сут. доза 160 мг пожизненно для лечения, для подавления агрегации достаточно 1 мг на 1 кг массы тела. Поэтому для профилактики достаточно дозы менее 100 мг. Нельзя запивать молоком.

Дипиридомол (курантил) также подавляет агрегацию, но его эффективность ниже аспирина, во многих странах признанием не пользуется. При комбинации с аспирином дипиридамол может усиливать его действие. В нашей стране препарат достаточно популярен, а для профилактики инсультов примерно равноэффективен с аспирином. Не повреждает слизистую желудка. По 1 таб. 3 раза в день.

Клопидогрель (плавикс). 4 таб по 75 мг. Принимают сразу, подавляют агрегацию тромбоцитов через 1 час. Затем принимают по 1 таб 1 раз в сут.

Несколько активнее аспирина. Применяют при наличии противопоказаний к аспирину либо в дополнение к нему.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

В сочетании с антиагрегантами используются у больных с ИБС в основном в острых ситуациях (ОКС, ИМ).

Гепарин – наиболее мощный прямой антикоагулянт. Для предупреждения ИМ вводят капельно со скоростью 1000 ЕД/час в течение суток, что эффективно контролирует ишемию. Для ограничения процессов тромбообразования при уже возникшем инфаркте сначала в/в вводят

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10