Книга: Мононуклеарный онкогенез

1. Альтерация – повреждение тканей: дегенеративные, деструктивные и некробиотические явления. Разрушение ткани вызывают ферменты лизосом клеток поврежденных в ходе воспалительного процесса: лейкоцитов, моноцитов, макрофагов, паренхиматозных клеток местных тканей.

Следствием активации процессов протеолиза, гликолиза и липолиза является образование и освобождение большого количества органических кислот цикла Кребса, жирных кислот, молочной кислоты, полипептидов и аминокислот. Следствием этих процессов является увеличение осмотического давления – гиперосмия. Увеличение концентрации водородных ионов (Н+) приводит к гипероксии и ацидозу. Разрушение клеток сопровождается накоплением в воспаленной ткани ионов калия, натрия, хлора, анионов фосфорной кислоты и др.

2. Расстройства микроциркуляции: в ранние сроки начала воспаления возникают кратковременный спазм артериол, с последующим расширением капилляров, артериол и венул. Затем по мере нарастания воспалительного процесса – застой и стаз крово- и лимфообращения. При этом в воспаленную ткань из сосудистого русла выходят жидкая часть крови (экссудация) и форменные элементы: лейкоциты (нейтрофилы), моноциты и лимфоциты. Нейтрофилы в очаге воспаления помогают организму очистить зону повреждения от инфекции и продуктов распада аутологичных клеток, а Мононуклеары (моноциты, макрофаги и лимфоциты) контролируют программу репаративной регенерации.

3. Пролиферация – реакция размножения элементов соединительной ткани. Фибробласты митотически делятся, создавая колонии, и вместе с лейкоцитами образуют воспалительный инфильтрат. Кроме того, в периферической крови человека имеются полипотентные малодифференцированные клетки соединительнотканного ряда, именуемые, как «фиброциты периферической крови» или фибробластоподобные клетки, способные мигрировать в участки повреждения тканей и участвовать в процессе формирования как нормальных, так и патологических рубцов.

Хроническое воспаление

Под хроническим воспалением понимают продолжительный процесс (месяцы и годы), при котором повреждение тканей, реактивные изменения и рубцевание развиваются одновременно.

Хроническое воспаление может следовать вслед за острым воспалительным ответом, который не приводит к уничтожению повреждающего агента или протекает без клинически видимой острой стадии.

Причины хронического воспаления многообразны:

– различные формы фагоцитарной недостаточности;

– длительный стресс и другие состояния, сопровождающиеся повышенной концентрацией в крови катехоламинов и глюкокортикоидов;

– повторное повреждение ткани или органа;

– персистирующая инфекция и / или интоксикация;

– патогенное действие факторов иммунной аутоагрессии.

Патогенез хронического воспаления отличается от острого воспаления тем, что длится достаточно долго для того, чтобы возникли иммунный ответ и регенерация. Большинство агентов, приводящих к развитию хронического воспаления, вызывают прогрессивный и часто обширный некроз ткани, который сопровождается замещением фиброзной тканью. Выраженность фиброза в тканях зависит от продолжительности хронического воспаления.

Хроническое воспаление может быть первичным и вторичным:

– если воспаление изначально имеет вялое и длительное течение, его называют «первично-хроническим»;

– если течение воспаления после острого периода приобретает затяжной характер, то оно обозначается как «вторично-хроническое».

Для хронического воспаления характерен ряд признаков: гранулёмы, капсула, некроз, преобладание моноцитарного и лимфоцитарного инфильтрата. Учитывая наличие большого количества мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов, хроническое воспаление обозначают как мононуклеарно-инфильтративное, отражающее: персистирующую реакцию на повреждение, разрушение тканей, попытку восстановления разрушенных тканей путем их замещения соединительной тканью или фиброзом, новообразование мелких кровеносных сосудов (ангиогенез).

Хроническое воспаление диагностируется благодаря его морфологическим особенностям. Оно отличается от острого воспаления отсутствием основных признаков: покраснения, припухлости, боли, повышения температуры. Активная гиперемия, экссудация жидкости и эмиграция нейтрофилов при хроническом воспалении не выражены.

Исход воспаления

Имеются несколько возможных исходов воспаления:

– при не осложненном остром воспалении ткань возвращается к нормальной жизнедеятельности путем разжижения и удаления экссудата и клеточного детрита макрофагами и лимфатической системой;

– если при остром воспалении резко выражен некроз ткани, то восстановление ее происходит путем регенерации или замещения соединительной тканью с формированием рубца;

– если повреждающий агент не нейтрализуется при остром воспалительном ответе, развивается иммунный ответ, который приводит к развитию хронического воспаления;

– если в результате хронического воспаления достигается удаление или нейтрализация повреждающего агента, ткань также регенерирует, обычно путем фиброза.

В процессе пролиферации происходит рассасывание мелких тромбов и погибших тканей (ферментативное расщепление, фагоцитоз). Большие дефекты тканей, образующиеся в результате фибринозно-некротического воспаления, замещаются рубцовой тканью. Мелкие дефекты, возникающие между клетками внутри местных тканей (стромы) сначала становятся просветами, затем превращаются в микрополости. Впоследствии сформированные микрополости становятся «кладбищем» для погибших клеток, т. к. активный процесс альтерации и пролиферации не успевают быстро уничтожить и лиминировать слабые и поврежденные клетки местных тканей и клетки крови.

Изменения межклеточного вещества

Физико-химические изменения межклеточного вещества и ткани при воспалении значительны и выражаются в следующих нарушениях:

– нарастает ацидоз – Н – гипериония;

– увеличивается количество К и Na – ионов;

– нарастает осмотическое давление;

– нарастают ферментативно-аутокаталитические процессы;

– увеличивается СО2 в тканях;

– понижается поверхностное натяжение коллоидов протоплазмы (эритроцитов, лейкоцитов, гистиоцитов), что делает клетки более липкими, способствует феномену «краевого стояния» и влечет за собой изменения клеточной конфигурации.

Воспалительный отек образуется вследствие повышения адсорбционных процессов, т.е. связывания воды, белков и солей тканями в результате нарастания в них осмотической концентрации, изменению вязкости вышедших белков и явлению свертывания их при соприкосновении с денатурированными тканевыми поверхностями. В основе связывания воды лежит эндосмотическая и молекулярная имбибиция структурных элементов с их разбуханием и гомогенизацией (аморфизацией), а также прекращением циркуляции в тканевых щелях.

В то же время воспалительная реакция имеет и защитно-приспособительное значение для организма: белки отечной жидкости способны связывать и фиксировать бактериальные токсины, а также нейтрализовать токсические продукты распада тканей. Это задерживает поступление указанных выше веществ из очага воспаления в общую циркуляцию и предупреждает распространение их по организму.

Таким образом, патологические изменения местных тканей при воспалении, могут быть представлены, как предопухолевые изменения тканей.

3. ФОРМИРОВАНИЕ ИЗОЛИРОВАННОЙ МИКРОПОЛОСТИ

Зюсс Р. И др. (1977): процесс «зарождения» злокачественной клетки и развития злокачественного процесса, каким-то образом ускользают из-под контроля регуляции роста в организме-носителе. Это возможно лишь в том случае, если вышеуказанные процессы будут происходить в достаточно изолированном от самого организма-носителя пространстве, находящемся в его же тканях.

Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки, последующего роста и развития злокачественного процесса, необходимы условия создающие изолированное состояние клетки-предшественницы от влияния организма. Эти условия можно назвать, как «предопухолевое» ложе в патологически измененных местных тканях на фоне предопухолевых заболеваний макроорганизма.

«Предопухолевым» ложем может быть изолированная микрополость, формирование которой при хроническом воспалении – естественный процесс. Однако совершенно не обязательно, что сформировавшаяся изолированная микрополость станет местом, где произойдет «зарождение» стволовой злокачественной клетки.

В эпителиальной ткани возникновение изолированной микрополости невозможно, по причине отсутствия необходимых для этого соединительнотканных структур, краткосрочности жизни эпителиальных клеток, а также тесного соединения их между собой и базальной мембраной.

Базальная мембрана играет очень важную роль в образовании изолированной микрополости, т. к. является надежным барьером охраняющим «предопухолевое» ложе от внешних воздействий.

Соединительная ткань является идеальным местом для формирования «предопухолевого» ложа, т. к. основные ее составляющие: клеточные диффероны, волокнистые структуры и аморфное вещество, при определенной организации могут участвовать в формировании изолированной микрополости.

ПРОТОТИП

Прототипом формирования изолированной микрополости, как «предопухолевого» ложа, может быть структурная организация желточного мешка зародыша человека (Рис. 4).

Желточный мешок или пузырь (Vesicula umbilicalis) зародыша человека – это мешкообразный придаток на брюшной стороне зародыша, не имеющий в себе запаса питательного желтка. Стенка желточного мешка состоит из одного зародышевого листка, полость его наполнена жидкостью, содержащей белок, и соединена с полостью кишечника желточным протоком.

Желточный мешок является вспомогательной структурой, обеспечивающей в первом триместре беременности питание и кроветворение эмбриона. На протяжении своего существования желточный мешок может расти до 2 – 6 мм в диаметре. После 8 – 9 недель беременности его значение в развитии эмбриона начинает уменьшаться и к концу первого триместра он полностью редуцируется.

А Б

Рис. 4. Развитие кровяных островков в желточном мешке у зародыша человека (Carnegie Cont. To Emb., 1929, vol.20):

А – начало дифференцировки эндотелия и первичных клеток крови у 4-недельного зародыша (длина зародыша 4,5 мм): 1 – первичные кровяные клетки, 2 – клетки крови, 3 – эндодерма.

Б – зародыш на стадии 10 сомитов по Корнеру: 4 – примордиальный кровяной островок в желточном мешке, 5 – сердечный выступ, 6 – срезанный край амниона, 7 – пупочные сосуды.

Принцип построения и функционирования желточного мешка, как нельзя лучше является прототипом построения и функционирования изолированной микрополости, как будущего «предопухолевого» ложа, при этом:

1.  Внутри микрополости возникают условия, близкие к эмбриональным.

2.  «Зарождение» и размножение стволовой злокачественной клетки изначально происходит в замкнутой изолированной от микроокружения системе.

3.  Стволовая злокачественная клетка условно повторяет начало эмбрионального кроветворения.

4.  Имеется некоторое количество питательных веществ.

5.  Создается агрессивная бескислородная среда.

УСЛОВИЯ

1. Врожденное и / или приобретенное формирование патологических полостей и фиброзных перегородок, рубцов, капсул вокруг инородного тела, приводит к нарушению микроциркуляции внеклеточной жидкости и способствует возникновению и развитию вялотекущих хронических воспалительных явлений с возможным формированием изолированной микрополости.

2. Разрушение тканей (альтерация) способствует возникновению просветов в межклеточном пространстве, способных превратиться в микрополость.

3. Наличие отека местных тканей при воспалении сопровождается скоплением жидкости (экссудата) в отдельных местах – в просветах, некоторые из них при накоплении экссудата могут превратиться в микрополость.

4. В процессе воспаления возникают значительные химические изменения межклеточной жидкости, которая может скапливаться в естественно формирующейся микрополости, превращая ее в объемное образование, содержащее агрессивную специфическую жидкость.

5. Регенеративный процесс (пролиферация), создает возможности для образования грануляционной и / или рубцовой ткани, которые могут развиваться вокруг образовавшейся микрополости, превращая ее в изолированное состояние с низким содержанием кислорода или его отсутствием.

6. Наличие в организме человека полипотентных малодифференцированных клеток соединительнотканного ряда периферической крови, именуемых, как «фиброциты периферической крови» или фибробластоподобные клетки, способных мигрировать в участки повреждения тканей и участвовать в процессе формирования как нормальных, так и патологических рубцов, а также изолированной микрополости.

МЕХАНИЗМ

Вирхов Р. (1863–1867): хроническое раздражение тканей вызывает с их стороны защитную реакцию – идет регенерация и скорость деления клеток увеличивается, но если будет утерян контроль за регенерацией и скоростью деления, то могут возникать злокачественные клетки.

Хроническое воспаление возникает на фоне продолжающегося острого воспаления, причем регенеративные и воспалительные процессы могут долго существовать параллельно, ослабевая и усиливаясь один за счет другого. При этом в соединительной ткани из-за локальных неоднородностей распределения веществ и нарушения передвижения жидкости происходит его накопление в ограниченных зонах межклеточного пространства.

Известно, что первоначально в зону воспаления приходят нейтрофилы, которые в очаге воспаления помогают организму очистить зону повреждения от инфекции и продуктов распада аутологичных клеток, подготавливая тем самым «фронт работы» для Моноцитов-Макрофагов. В решении этой задачи нейтрофилы порой «усердствуют» вызывая «взрыв» разрушений местных тканей. Именно нейтрофилы обеспечивают образование микрополости, т. к. они вызывают деструкцию соединительнотканного матрикса, образуют экссудат и привлекают клетки, обеспечивающие репарацию.

В процессе воспаления происходит рассасывание мелких тромбов и погибших тканей. Большие дефекты тканей, образующиеся в результате фибринозно-некротического воспаления, замещаются рубцовой тканью. Мелкие дефекты, возникающие между клетками внутри стромы, сначала становятся просветами, затем превращаются в микрополости.

В ответ на повреждение тканей и под действием патогенетических факторов воспаления, из кровеносного русла мигрируют полипотентные малодифференцированные клетки соединительнотканного ряда, именуемые, как «фиброциты периферической крови» или фибробластоподобные клетки. Их иммунофенотипические признаки в сочетании со способностью давать начало представителям фибропластического клеточного дифферона, позволяют утверждать, что они представляют собой мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК), постоянно циркулирующие в крови в небольших количествах. Именно эти фибробластоподобные клетки и участвуют в формировании изолирующей оболочки микрополости

Завершающим этапом является возникновение инфильтрата, состоящего из мелких лимфоидных клеток являющихся, главным образом, продуктом размножения местных соединительнотканных элементов. Цементирующим веществом, покрывающим денатурированные поверхности импровизированной оболочки организовавшейся микрополости, является фибрин – полимеризованный продукт белка крови фибриногена.

Необходимо отметить, что процесс хронического воспаления – длительный и затяжной, может протекать месяцы и годы, значит и длительность формирования изолированной микрополости, также может составлять месяцы и годы.

СТРОЕНИЕ

Микрополость окружена несколькими слоями, образующими оболочку. Каждый из слоев может быть различно выраженным и каждый из них выполняет свою роль:

1. Внутренний – малые пролиферирующие фибробласты, не образующие сплошного монослоя, лежащие на среднем слое. Синтезируют компоненты межклеточного вещества белков (коллаген, эластин), протеогликанов, гликопротеинов, тем самым способствуют формированию соединительнотканной оболочки, также выступают в качестве подложки-фидера (от англ. feed – кормление, питание).

Laki (1974): пролиферация фибробластов идет на фибринных сгустках, как при заживлении ран, где фибрин играет роль матрицы, необходимой для регенерации тканевой структуры.

Герасимов И.Г., Попандопуло А.Г. (2007): фибробласты, распластанные в монослое, в результате лишения их CO2 в концентрации, необходимой для нормального функционирования, утрачивают контакт друг с другом, округляются и погибают путем некроза или апоптоза.

2. Средний слой – в основном это коллагеновые волокна, которые окружают микрополость достаточно плотным кольцом и, тем самым, изолируют микрополость от влияния микроокружения.

3. Наружный слой – не постоянный, различный по объему инфильтрат, состоящий по преимуществу из мелких лимфоидных клеток являющихся, главным образом, продуктом размножения местных соединительнотканных элементов.

4. O, Meara (1958): обнаружил фибриновые волокна в гистологических препаратах опухолей.

Фибрин возникает в результате повышения проницаемости сосудистой стенки, выхода белков плазмы крови в межклеточное пространство и явлению свертывания фибриногена. Свойства фибрина:

– является цементирующим материалом при соприкосновении с денатурированными тканевыми поверхностями окружающими сформированную микрополость;

– влияет на рост опухоли, т. к. может служить источником питания злокачественных клеток;

– защищает злокачественные клетки от разрушающего действия со стороны организма-носителя и тем самым содействует злокачественному росту;

– препятствует отрыву злокачественных клеток от основной массы опухоли;

– стимулирует активность процессов приживления разрозненных злокачественных клеток, дающих начало новым злокачественным очагам.

ФОРМА И ЛОКАЛИЗАЦИЯ

Изолированная микрополость равномерно заполнена жидкостью и имеет различную форму: щелевидную, овальную, округлую, звездчатую и др. (Рис. 5).

Рис. 5. Изолированная микрополость

Размеры микрополости зависят:

– от длительности и характера течения хронического воспаления;

– количества находящейся в ней жидкости;

– морфологического строения органа или ткани, в котором расположена микрополость;

– способности организма-носителя отграничить микрополость.

Первично сформированная изолированная микрополость имеет размеры до 1 мм, в дальнейшем ее размеры могут увеличиваться по мере увеличения массы злокачественных клеток за счет экспансивного роста.

Локализация и глубина залегания изолированной микрополости зависит от многих причин, одна из них – это рельеф слизистой оболочки:

– если рельеф слизистой оболочки «плоский» (протоки молочной железы, протоки предстательной железы, шейка матки и др.), то микрополость может формироваться под базальной мембраной, возможно участие базальной мембраны в формировании ее оболочки;

– если рельеф слизистой оболочки «сложный» (желудок, толстая кишка, легкие и др.), то микрополость формируется в глубине соединительной ткани, на уровне экзокринных желез.

ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ ЖИДКОСТИ

Физико-химические изменения межклеточного вещества в зоне хронического воспаления значительны и выражаются в нарушении нормальной установки коллоидных систем:

– увеличивается осмотическое давление (гиперосмия) – аналогично и в изолированной микрополости;

– увеличивается концентрация водородных ионов (гипероксия и ацидоз) – аналогично и в изолированной микрополости;

– ионы калия, натрия, хлора, анионы фосфорной кислоты и др. накапливаются вследствие разрушения клеток – все они или каждый в отдельности могут находиться в изолированной микрополости;

– белки отечной жидкости, а также белки связанные с бактериальными токсинами и токсическими продуктами распада тканей – могут находиться в изолированной микрополости;

– ферменты лизосом (протеазы, катепсин, химотрипсин, щелочная фосфатаза и др.) клеток поврежденных в ходе воспалительного процесса скапливаются в большом количестве в межклеточной жидкости – могут находиться в изолированной микрополости;

– белки–медиаторы воспаления с ферментативными свойствами (например, некрозин) – могут находиться в изолированной микрополости;

– органические кислоты цикла Кребса, жирные кислоты, молочная кислота, полипептиды и аминокислоты, возникшие в большом количестве вследствие активации процессов протеолиза, гликолиза и липолиза – все они вместе или каждая в отдельности могут находиться в изолированной микрополости;

– кислород количественно уменьшается, а увеличивается содержание углекислого газа в тканях, в изолированной микрополости создается бескислородная среда.

Таким образом, в зоне хронического воспаления формируется «предопухолевое» ложе в виде изолированной микрополости, внутри которой возникает среда характеризующаяся, как «суперусловия».

Страницы: 1, 2, 3, 4