Книга: Мононуклеарный онкогенез

5. Cornil A.V. (1908): описал схожесть клеток инвазивного рака с клетками эпителия протоков.    Однако предположение, что злокачественные клетки возникают из эпителиальных клеток, до сих пор дискутируется. На сегодняшний день однозначно можно сказать, что гиперплазия и метаплазия эпителия не приводит к малигнизации. При этом дисплазия эпителия уже рассматривается, как злокачественный эпителий, происхождение которого не ясно.

6. Сведения о самых ранних изменениях в эпителиальных клетках, как клетках-предшественниках злокачественных клеток, ограничиваются представлением об отсутствии предопухолевого состояния, которое было бы общим для всех видов рака и скудными данными о ранних стадиях различных злокачественных заболеваний.

7. Атипический поверхностный эпителий является неустойчивой кратковременной структурой, он легко отторгается и чаще вновь не образуется, т.е. восстановительная способность выражена очень слабо. Это приводит к тому, что малигнизированные участки слизистой оболочки часто лишены эпителиальной выстилки и на раневой поверхности скапливается значительное количество детрита, образованного погибшими элементами.

8. Turkington (1972): в норме эпителиальные клетки молочной железы под влиянием инсулина, гидрокортизона и пролактина дифференцируются в секреторные альвеолярные клетки. При мышином раке молочной железы злокачественные клетки не реагируют на эти гормоны клеточной дифференцировки.

9. Райхлин Н.Т. (1975): единым источником возникновения злокачественных клеток являются камбиальные клетки (стволовые клетки или клетки-предшественники) сохранившие в процессе малигнизации в определенной степени способность к дифференцировке. Однако ни одним свойством, которым обладают злокачественные клетки, не обладают эпителиальные клетки и ни одна функция эпителия (покровная, защитная, экзокринная), не передалась злокачественным клеткам.

10.    При малигнизации нормальных тканей взрослого организма не удается проследить постепенного перехода от нормальных тканей к малигнизированным и не удается гистологическими и цитологическими методами исследования найти переходных клеток между нормальными клетками микроокружения и злокачественными клетками.

11. Рак желудка: до настоящего времени не установлено, что следует считать началом малигнизированного роста в слизистой оболочке, какое строение при этом имеет эпителий. Основные признаки дифференцировки эпителия – секреторная деятельность и гетерополярность при злокачественном процессе нарушены. Злокачественные клетки рака желудка с высокой частотой экспрессируют фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, что не характерно для нормальных эпителиальных клеток слизистой желудка. Первичные злокачественные клетки расположены в пределах слизистой, вторичные злокачественные клетки врастают в слизистую оболочку из подслизистой.

12 Рак легкого: в эксперименте признаются два источника происхождения злокачественных клеток первичного рака легкого – эпителий бронхов и выстилка альвеол, хотя дифференцировать злокачественные клетки того и другого новообразования не представляется возможным.

13. В «предраковой» печени возникают фокальные очаги регенерации, состоящие из морфологически и гистохимически однородных гепатоцитов. Узелки очень напоминают образование клональных кроветворных колоний в селезенке облученных животных. Нет доказательств, что они возникают из овальных клеток или юных гепатоцитов. При прекращении канцерогенного воздействия гиперпластические узелки утрачивают свою обособленность и входят в структуру нормальной печени. Какие клетки-предшественники являются основой для образования клональных кроветворных колоний в предраковой печени – не известно.

14. Первичный рак печени: считается, что злокачественные клетки могут исходить из эпителиальных клеток паренхимы – гепатома (гепатоцеллюлярный рак) или из эпителия желчных путей – холангиома (холангиоцеллюлярный рак), хотя дифференцировать злокачественные клетки того и другого новообразования не представляется возможным.

15. Образование злокачественных клеток в коже, пищеводе и прямой кишке идет весьма сходно и малигнизированное состояние этих клеток не имеет большого разнообразия.

16. В метастазах меланомы клеточные элементы демонстрируют крайнюю степень нарушения дифференцировки, решающим признаком остается пигментное включение – меланин.

17. Темпы роста злокачественного очага отличаются чрезвычайно большим диапазоном и не зависят от органной принадлежности, его морфологического строения и количества митозов в злокачественной ткани.

18. «Зарождению» злокачественных клеток способствуют среды, резко отличные от нынешней среды обитания нормальных клеток. Несомненно, первые злокачественные клетки не обладают той степенью совершенства, что свойственна окружающим их нормальным клеткам. Однако, по-своему злокачественные клетки совершенны, а в дальнейшем в результате злокачественной прогрессии степень их совершенства повышается, что является результатом эволюции.

19. Считается, что злокачественные клетки различных органов и тканей солидных опухолей происходят из разных зародышевых листков, однако принципы возникновения, роста и развития злокачественного процесса совершенно идентичны.

20. На основании морфологических данных обычно указывают, что злокачественное новообразование, особенно отличающееся от тканей микроокружения, одновременно является и наиболее злокачественным.

21. Злокачественный процесс развивается по определенной программе и общим правилом является известное постоянство его индивидуальной структуры в течение всех периодов возникновения, роста и развития.

22. Характерные морфологические особенности данной формы злокачественного новообразования большей частью уже определены в злокачественном «зародыше». Существуют многочисленные отклонения от этого правила с эволюцией структуры злокачественного новообразования, то в сторону более дифференцированного, то (чаще) в сторону менее дифференцированного строения.  

23. Имеются фенотипические и генотипические различия между злокачественными клетками лейкозов, лимфом и солидных опухолей, между злокачественными клетками одной группы и даже между злокачественными клетками в одном злокачественном новообразовании, но по основным характеристикам злокачественные клетки одинаковы.

24. Важные и никем неоспоримые утверждения:

– злокачественные клетки имеют больше сходства между собой, чем нормальные клетки между собой;

– злокачественные клетки имеют меньше различий между собой, чем различия между злокачественными клетками и нормальными клетками;

– нормальные клетки имеют меньше различий между собой, чем различия между нормальными клетками и злокачественными клетками;

– основные принципы «зарождения» злокачественной клетки, роста первичного очага и развития злокачественного процесса различных органов и тканей совершенно идентичны.

25. И многое другое.

Таким образом, на основании вышеизложенного можно высказать определенное сомнение о происхождении первичной стволовой злокачественной клетки из камбиальных клеток покровного или железистого эпителия.

Вопрос 2. Какая клетка может претендовать на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей?

Ответ:

Истоки «зарождения» первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей необходимо искать не среди местных клеток непосредственного окружения первичного злокачественного очага, как это безуспешно пытаются делать на протяжении многих десятилетий, а в долгой эволюционной предыстории и эмбриональном периоде развития организма-носителя, рассматривая среды, резко отличные от прежней среды обитания клеток-предшественников.

При анализе всех клеток организма человека необходимо выбрать, прежде всего, те клетки, которые имеют следующие основные свойства:

1. Являются соматическими пролиферирующими клетками с продолжительным жизненным циклом (месяцы, годы).

2. Обладают автономностью: умеют свободно перемещаться по всему организму-носителю, проникать и мигрировать в органах и тканях.

3. Способны влиять на различные жизненно важные процессы: гемопоэз, гомеостаз, иммунитет, пролиферацию, созревание и дифференцировку клеток и др.  Клетками, обладающими вышеуказанными свойствами, в организме человека являются только клетки системы крови. Из всех клеток системы крови на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей могут претендовать только Мононуклеары (от лат. monos – один и nucleus – ядро).

Для этого утверждения есть все основания:

– только Мононуклеары (Промоноциты и Моноциты) являются соматическими пролиферирующими клетками;

– только Мононуклеары имеют продолжительный жизненный цикл (месяцы и годы), все остальные клетки крови короткоживущие – быстро заканчивают свой жизненный цикл;

– только Мононуклеары обладают достаточной автономностью: умеют свободно перемещаться по всему организму-носителю током крови, проникать и мигрировать в различных органах и тканях;

– только Мононуклеары (Промоноциты, Моноциты) в красном костном мозге и кровеносном русле являются промежуточным вариантом развития, а в тканях трансформируются в Макрофаги, все остальные клетки крови являются тупиковым вариантом, без какой-либо возможности на дальнейшее развитие;

– только Мононуклеары имеют большие полномочия и возможности влиять на различные жизненно важные процессы, протекающие в макроорганизме: гемопоэз, гомеостаз, иммунитет, пролиферацию, созревание и дифференцировку клеток и др.;

– только Мононуклеары могут принимать фенотип клеток микроокружения – мезенхимально-эпителиальный переход.

Таким образом, Мононуклеар – клетка, которая может претендовать на роль «общего начала» или клетки-предшественницы первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей.

4. Формирование «предопухолевого» ложа

Возникновению злокачественного процесса предшествуют предопухолевые заболевания организма в целом и патологические изменения местных тканей в частности. Процесс сопровождается структурной перестройкой органа и / или ткани, формированием оптимальных условий для возникновения, роста и развития злокачественного процесса и неблагоприятных условий для нормальных клеток и тканей микроокружения.

1. ПРЕДОПУХОЛЕВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ОРГАНИЗМА

Предопухолевые заболевания – это общее название врожденных и / или приобретённых изменений тканей, способствующих возникновению, росту и развитию злокачественного процесса.

Различают

С клинической точки зрения различают облигатные и факультативные предопухолевые заболевания:

1. Облигатные (обязательные) – патологические изменения ткани, обусловленные генетическими или врождёнными факторами, которые обязательно перерождается в злокачественное заболевание: семейный полипоз толстой кишки, пигментная ксеродерма, дерматоз Боуэна, аденоматозный полип желудка, некоторые виды мастопатии, некоторые доброкачественные опухоли. Время возникновения злокачественного новообразования зависит от наследственных факторов и влияния внешних факторов.

2. Факультативные (необязательные) – патологические изменения ткани, не связанные с наследственными или врождёнными дефектами, на фоне которых может развиться злокачественное заболевание: хронические воспалительные заболевания и очаги пролиферации, вызванные гормональной перестройкой, рубцы после ожогов, незаживающие язвы, эрозии шейки матки, полипы, старческие кератозы. При этом, чем дольше существуют факультативные предопухолевые заболевания, тем выше вероятность развития злокачественного новообразования.

Влияют

Состояние ферментных, гормональной и иммунной систем организма влияют на возникновение и развитие злокачественного заболевания:

1. Аллергия – аллергизация организма отрицательно влияет на его устойчивость к возникновению злокачественного процесса. Однако при возникновении злокачественного новообразования состояние организма и прогноз лучше в тех случаях, когда организм способен к осуществлению аллергических реакций, чем тогда, когда он к этому не способен. Это несоответствие объясняется сохранением хотя бы в какой-то мере способности к иммунной реакции организма, обеспечивающей противоопухолевую защиту.

2. Иммунитет – снижение устойчивости макроорганизма к возникновению злокачественного заболевания при иммунной перестройке, сочетается со снижением клеточного и гуморального аутоиммунитета, взаимосвязанных иммунных механизмов противоопухолевой защиты. В онтогенезе иммунный ответ развивается неполноценно в старости, именно в этот период наиболее часто возникают злокачественные заболевания.

3. Воспаление – явления раздражения, повреждения и функциональной дезорганизации, имеющие место при воспалении и возникающие при этом аутоиммунные процессы, действующие в совокупности с другими факторами, благоприятствуют возникновению и развитию злокачественного процесса.

4. Метаболический синдром – комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска раннего развития атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений. В основе патогенеза метаболического синдрома лежит первичная инсулинорезистентность и сопутствующая системная гиперинсулинемия. Метаболический синдром – совокупность трех и более хронических болезней: ожирение, артериальная гипертония, диабет, дислипидемия, повышенный уровень холестерина и др. Метаболический синдром способствует развитию воспалительных процессов в организме и повышает риск возникновения злокачественного новообразования.

5. Реактивность и соединительная ткань: соединительнотканные клеточные элементы (ретикулоэндотелиальная система, система макрофагов) участвуют в формировании реактивности организма. Они обладают фагоцитарной активностью, обеспечивают интенсивность заживления ран, обладают барьерной и антитоксической функцией. Угнетение высшей нервной деятельности сопровождается угнетением поглотительной функции элементов соединительной ткани, угнетением процессов заживления ран, воспаления и пр. Возбуждение высшей нервной деятельности стимулирует указанные функции соединительнотканных клеток.

Факторы риска

Анализ семи наиболее распространенных злокачественных заболеваний: легкого, молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки и тела матки, предстательной железы показал, что в основе предопухолевых заболеваний лежат следующие факторы риска:

– генетический или наследственный – возможен от 1 до 15% случаев, когда происходит передача «кровным» родственникам предрасположенности к возникновению и развитию злокачественного заболевания;

– экзогенный – особенности питания, инфекция, канцерогенные воздействия (ионизирующее излучение, эндо- и экзоканцерогены, вирусы) приводят к грубым морфологическим изменениям тканей с последующим развитием хронического воспаления, возможным возникновением и развитием злокачественного заболевания;

– эндогенный – увеличение возраста, наличие или развитие хронических эндокринных, гиперпластических и других заболеваний, которые могут самостоятельно спровоцировать хроническое воспаление тканей или способствовать переходу острого в хроническое воспаление с последующим возникновением и развитием злокачественного заболевания.

Таким образом, к предопухолевым относят очень широкий круг заболеваний: неспецифические изменения тканей воспалительного, дистрофического и дисгормонального характера; доброкачественные опухоли; пороки развития; возрастные изменения и др.

2. ПРЕДОПУХОЛЕВЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ МЕСТНЫХ ТКАНЕЙ

Предопухолевые изменения местных тканей – это неспецифические патологические изменения, возникающие в результате приспособительных процессов. Однако это не стадия последовательной трансформации нормальной пролиферирующей соматической клетки в злокачественную, а только необходимая подготовка тканей для создания условий при которых генотипически измененная клетка может приобрести эпигенетические изменения и трансформироваться в злокачественную клетку.

ХАРАКТЕРИСТИКА ТКАНЕЙ

Ткань – система клеток и их неклеточных производных, специализированная на выполнении определенных частных функций. Ткани имеют специализированные и малодифференцированные (камбиальные) клетки, а также неклеточные структуры: симпласты, межклеточные вещества, кутикулярные образования и т.д.

Эпителиальные ткани – это совокупность дифферонов полярно дифференцированных клеток, тесно расположенных в виде пласта на базальной мембране, на границе с внешней или внутренней средой, а также образующих большинство желёз организма (Рис. 1).

Различают две группы эпителиальных тканей:

1. Поверхностные эпителии – пограничные ткани, располагающиеся на поверхности тела, слизистых оболочках внутренних органов и вторичных полостей тела: отделяют организм и его органы от окружающей их среды, участвуют в обмене веществ, предохраняют подлежащие ткани организма от различных внешних воздействий.

2. Железистый эпителий – осуществляет секреторную функцию: синтезирует и выделяет специфические продукты (секреты), которые используются в процессах, протекающих в организме.

Рис. 1. Трехмерная система различных типов эпителия (А. Хэм, Д. Кормак, 1983, Т.2, стр. 9): А – однослойный плоский, Б – однослойный кубический, В-однослойный цилиндрический, Г – многорядный цилиндрический, Д – переходный, Е – многослойный плоский неороговевающий.

Базальная мембрана – образуется в результате деятельности, как клеток эпителия, так и клеток подлежащей соединительной ткани (Рис. 2). Толщина ее может быть различной, очень тонка и плохо различима у кишечного эпителия. Функции базальной мембраны:

1.  Механическая – закрепление эпителиоцитов.

2.  Трофическая и барьерная – избирательный транспорт веществ.

3.  Морфогенетическая – обеспечение процессов регенерации и ограничение возможности инвазивного роста эпителия.

Рис. 2. Компоненты базальной мембраны (А. Хэм, Д. Кормак, 1983, Т.2, стр. 54): 1 – ретикулиновые волокна, 2 – базальная пластина, 3 – гликокаликс, 4 – плазматическая мембрана базальной клетки, 5 – цитоплазма, 6 – боковые мембраны смежных клеток.

Рис. 3. Схематическое изображение рыхлой соединительной ткани (А. Хэм, Д. Кормак, 1983, Т.2, стр. 57): 1 – макрофаг, 2 – аморфное межклеточное вещество, 3 – плазматическая клетка, 4 – жировая клетка, 5 – кровеносный сосуд, 6 – гладкомышечная клетка, 7 – перицит и 8 – эндотелиальная клетка капилляра, 9 – фибробласт, 10 – эластическое волокно, 11 – тучная клетка, 12 – коллагеновое волокно.

Соединительная ткань – является основным компонентом стромы любого органа или ткани (Рис. 3). Функционирует в норме и патологии на основе взаимовыгодного сотрудничества клеточных элементов между собой и с межклеточным матриксом и обратной связи с паренхимой и клетками крови, поэтому ее можно рассматривать, как саморегулирующуюся систему.

Соединительные ткани – это полужидкая мукополисахаридно-белковая среда, в которой находятся:

1. Разнообразные клеточные элементы: лейкоциты, моноциты, макрофаги, фибробласты, тучные клетки, лимфоциты, плазматические клетки и др.

2. Волокнистые образования: коллагеновые, эластические и ретикулиновые волокна

3. Аморфное вещество – гелеобразная субстанция, в которую погружены волокна и клетки соединительной ткани, представляет собой метаболическую, интегративно-буферную многокомпонентную среду. В ее состав входят: вода, белки плазмы крови, неорганические ионы, продукты метаболизма паренхиматозных клеток, растворимые предшественники коллагена и эластина, протеогликаны, гликопротеины и комплексы, образованные ими.

Соединительные ткани участвуют в поддержании гомеостаза внутренней среды и отличаются от других тканей меньшей потребностью в аэробных окислительных процессах. Функции соединительной ткани: трофическая, защитная, опорная (или биомеханическую), пластическая, морфогенетическая.

ВОСПАЛЕНИЕ

Kousmine C. (1956): раковый процесс – это своеобразная форма воспаления.

Воспаление – это возникшая в ходе эволюции защитно-приспособительная реакция живых систем, проявляющаяся комплексом местных патологических процессов морфологического, функционального и физико-химического характера в ответ на воздействие разнообразных раздражителей.

Известно, что злокачественный процесс никогда не возникает в здоровых тканях, этому предшествуют те или иные хронические патологические изменения местных тканей, которые называют «предопухолевыми». На одном из первых мест, среди хронических патологических изменений местных тканей, имеющих принципиальное научно-практическое значение, находится воспаление.

Острое воспаление

Острое воспаление – непосредственный и ранний ответ на повреждающий агент, складывается из трех основных компонентов: альтерации, расстройства микроциркуляции и пролиферации.

Страницы: 1, 2, 3, 4