рефераты бесплатно
 

МЕНЮ


Радиопротекторы

Радиопротекторы

Международный экологический университет им. А.Д. Сахарова

Факультет радиобиологии и экологической медицины

РАДИОПРОТЕКТОРЫ

Реферат студентки III курса:

Плотникова Анастасия Александровна

Минск

2001

СОДЕРЖАНИЕ:

Введение……………………………………………………………………………….3-4

1. Сведения из истории радиопротекторов……………………………………..5-7

2. Классификация и оценка эффективности радиозащитных средств…….8-12

3. Основные методы оценки эффективности радиопротекторов…………13-16

4. Серосодержащие радиопротекторы…………………………………………17-22

5. Амины……………………………………………………………………………..23-24

6. Антибиотики……………………………………………………………………...25-28

7. Фенолы……………………………………………………………………………29-31

8. Вещества естественного происхождения…………………………………..32-34

9. Биологическая роль меланиновых пигментов……………………………..35-37

Приложение…………………………………………………………………………..38-44

Список литературы……………………………………………………………………..45

ВВЕДЕНИЕ

Начиная с 1945 г. в связи с созданием атомных, а позднее и водородных

бомб, их интенсивными испытаниями, с развитием атомной энергетики, и

расширением сфер использования источников ионизирующего излучения в

биосферу нашей планеты стало поступать большое количество радионуклидов.

Попадая тем или иным способом в верхние слои атмосферы, последние быстро

распространились по всему земному шару, выпадая на поверхность суши,

океанов и морей.

Следствием этого явилось возрастание радиационного фона окружающей

среды, который, следует отметить, на протяжении последних нескольких

тысячелетий оставался относительно стабильным. Таким образом, в результате

активной деятельности человека все живые организмы на планете стали

подвергаться дополнительному действию радиационного излучения.

Вот почему перед человечеством неизбежно встает вопрос о проведении

мероприятий по обеспечению радиационной безопасности. В связи с этим во

всем мире ведутся активные поиски протекторов от воздействия как острого,

так и хронического радиационного облучения, в том числе и средств ранней

противолучевой терапии.

В Республике Беларусь проблема биологического действия ионизирующей

радиации, особенно малых доз, и защита от нее продолжает, по-прежнему,

оставаться одной из фундаментальных проблем в комплексе медико-

биологических наук. И в настоящее время эта проблема чрезвычайно актуальна

в связи с катастрофой на Чернобыльской АЭС, признанной самой значительной

по своему техногенному воздействию катастрофой в мире, следствием которой

явилось загрязнение значительных территорий нескольких государств.

На сегодняшний день можно с полной уверенностью утверждать, что уже ни

у кого не вызывает сомнений факт высокой значимости использования

комплексной защиты, которая, в свою очередь, наряду с методами физической

защиты, в частности - экранированием, предполагает применение

радиопротекторов.

Все противолучевые средства принято разделять на два класса -

радиопротекторы и средства лечения лучевых поражений.

Радиопротекторы - это препараты (главным образом синтетические),

которые имеют наибольший эффект при введении за некоторое время перед

облучением, присутствуют в радиочувствительных органах (нередко в

максимально переносимых и субтоксических дозах) и переводят организм в

состояние повышенной радиорезистентности. Средства лечения лучевых

поражений применяются после облучения и формирования основных синдромов

лучевого поражения. Они направлены на их преодоление за счет заместительной

и стимулирующей терапии.

Одним из недавно появившихся направлений поиска противолучевых средств

являются средства ранней патогенетической терапии. Это особый класс

соединений, которые способны повлиять на формирующийся под воздействием

ионизирующего излучения патологический процесс на ранних стадиях. Имеющиеся

литературные данные позволяют рассматривать хроническое облучение как

длительный радиационный стресс, подкрепляемый совокупностью экологических и

психосоциальных стресс-агентов., В патогенезе этого стресса решающую роль

играют активация свободнорадикального окисления, нарастающий оксидантный

дефицит и нейроэндокринная и иммунная дисрегуляция. Эффективные средства

коррекции этих изменений включают в себя следующие подклассы:

антиоксиданты, антистрессовые препараты (адаптогены) и иммуномодуляторы.

Данная работа будет посвящена рассмотрению радиопротекторов, их

классификации, механизмам действия.

СВЕДЕНИЯ ИЗ ИСТОРИИ РАДИОПРОТЕКТОРОВ

История исследования радиопротекторов насчитывает около 50 лет. Данный

класс веществ был открыт в связи с интенсивным развитием радиобиологических

исследований во всем мире после использования США атомного оружия против

Японии для бомбардировки городов Хиросима и Нагасаки. На первых этапах

изучения радиопротекторов была найдена большая группа серосодержащих

соединений, обладающих большим радиозащитным эффектом. Период с конца 50-х

до середины 70-х г.г. охарактеризовался широким поиском радиопротекторов

среди серо- и азотсодержащих препаратов. В настоящее время радиопротекторы

найдены среди широкого круга соединений (это и биологически активные

природные лекарственные препараты). Именно поэтому традиционно сложившийся

термин “химическая защита” не совсем годен для определения данной группы

веществ.

Первые предположения о механизме радиационного действия сделал

Г.Баррон, основываясь на господствующей тогда теории о непрямом действии

ионизирующей радиации: первоначальное образование химически высокоактивных

агентов, которые способны непосредственно передавать энергию ионизирующих

частиц молекулам биосубстрата и тем самым повреждать их. Он исходил из

того, что при облучении радикальные частицы нарушают в первую очередь

структуру сульфгидридных ферментов, что, по его мнению, и является причиной

развития всех постлучевых изменений.

Затем в лаборатории H.Patt было показано, что аминокислота цистеин,

введенная перед облучением, защищает животных от действия летальных доз

рентгеновского излучения. Работы H.Patt были признаны во всем мире, а их

результаты привлекли широкое внимание к радиозащитному эффекту, что привело

к быстрому накоплению новых материалов в радиационной фармакологии.

Однако по мере накопления новых экспериментальных данных стали

появляться факты, которые не укладывались в рамки “сульфгидридной” гипотезы

Баррона. Противоречащими фактами явились отсутствие данных о снижении

активности тиоловых ферментов, а также безуспешными оказались попытки

обнаружить угнетение анаэробного гликолиза сразу же или после облучения

смертельными дозами. Так как многие ферменты этих процессов содержат

тиоловые группы в активных центрах, то эти данные можно считать

опровергающими теорию Баррона. Работы Баррона сыграли важную роль в

становлении и развитии химической защиты, несмотря на недостаточность его

теории.

Следующим этапом развития явилось открытие радиозащитных свойств

тиомочевины. И хотя ее эффект невелик, это открытие заслуживает внимания,

т.к. заставило ученых предположить возможное участие аминогрупп в

противолучевом эффекте радиопротекторов. Результаты не заставили себя

ждать: бельгийским ученым Баком было синтезировано соединение (-

меркаптоэтиламин, содержащее в своем составе декарбоксилированную

аминогруппу цистеина. Это событие можно считать великим открытием в химии

радиопротекторов. (-меркаптоэтиламин оказывал высокую защиту при

эффективных концентрациях в 5-6 раз меньших, чем у цистеина.

В то время взгляды на механизм радиопротективного действия заключались

в концепции о конкуренции за свободные радикалы между защитными

соединениями и чувствительными к облучению биосубстратами. Т.е. протектор -

вещество, которое вступает во взаимодействие с активными молекулами среды и

биосубстрата раньше, чем они прореагируют между собой.

Программы поиска радиопротекторов, исследования их формакокинетики

приобрели наибольший размах в США.

В 1955 г. американскими радиобиологами был открыт S((-

аминэтилизотиуроний. Однако, как и все серосодержащие препараты, он обладал

высокой токсичностью, хотя нельзя не указать его неплохое защитное

действие.

Основной задачей, поставленной перед учеными, было изыскание

радиопротектора, обладающего большой эффективностью, и в то же время

нетоксичного и удобного в применении.

К 1959 г. было предложено около 1500 соединений, большинство из

которых было синтезировано радиобиологической лабораторией в Чикаго. Было

показано, что самыми лучшими препаратами, хотя бы частично удовлетворяющими

требованиям к радиопротекторам, стали меркаптоэтиламин и

меркаптоэтиламидин. И именно эти соединения стали базой для синтеза еще 850

препаратов, половина из которых обладало достаточно выраженными защитными

свойствами.

Очень широко также изучалось комбинированное воздействие

радиопротекторов. Особенно часто комбинировали радиопротекторы с различным

механизмом действия, например, меркаптосоединения с

метгемоглобинобразователями. Одновременно ученые пытались найти пути

пролонгирования защиты; один из таких методов - введение в состав

радиопротектора липофильных группировок до сих пор остается актуальным в

решении проблемы увеличения временной защиты.

К 1969 г. по прорамме изыскания противолучевых средств в США было

предложено более 4000 соединений. Однако для клинических испытаний были

взяты только WR 638 (аминоэтилтиофосфорная кислота) и WR 2721

(аминопропиламиноэтилтиофосфорная кислота). Испытания на добровольцах этих

двух препаратов прошли очень успешно. Но вскоре оказалось, что даже этот

“выдающийся радиопротектор” не отвечает многим требованиям использования

фармокологических препаратов.

В Советском Союзе ученые вели поиск радиопротекторов таким образом,

что исследования давали возможность полученные соединения изучать с точки

зрения моделирования радиационного эффекта от химической структуры

вещества. Этот метод поиска сильно отличался от американского пути, по

которому велся широкий скрининг препаратов. Следует отметить, что советский

подход в большей степени чем американский способствовал установлению ряда

важных закономерностей и внес определенный вклад в теорию химической защиты

от ионизирующих излучений.

КЛАССИФИКАЦИЯ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАДИОЗАЩИТНЫХ СРЕДСТВ

В настоящем времени радиопротекторы найдены среди широкого круга

различных по происхождению веществ, поэтому классификация их по

фармакологическому действию сильно затруднена. В связи с этим в

радиобиологии утвердилось разделение защитных средств в зависимости от

длительности их действия и сроков развития радиозащитного эффекта.

Итак, все радиопротекторы разделены на две основные группы:

кратковременного и пролонгированного действия.

К кратковременным радиопротекторам относятся препараты, защитное

действие которых проявляется на протяжении 0.5-4 часа после введения. Они

наиболее эффективны при облучении организма максимально переносимыми

дозами. В качестве средств индивидуальной защиты эти препараты могут быть

использованы при защите от поражения ядерным оружием, перед

радиотерапевтическим облучением в медицине, в космонавтике при

долговременных полетах для защиты от солнечных вспышек.

К средствам длительной защиты относят препараты, обладающие

радиозащитой от одних суток до нескольких недель. При импульсном

воздействии ионизирующего излучения они обычно проявляют меньший эффект чем

средства кратковременной защиты. Практическое применение этих протекторов

возможно у профессионалов, работающих с ионизирующим излучением, у

космонавтов при длительных полетах, а также при долговременной

радиотерапии.

Таким образом, для каждого конкретного случая может быть подобран

соответствующий класс радиопротекторов. Но вместе с этим существуют

определенные правила, к которым он должен быть максимально приближен:

1. Препарат должен обладать достаточной эффективностью и не вызывать

побочных реакций.

2. Должен действовать быстро (в пределах первых 30 мин) и сравнительно

продолжительно (не менее 2-х часов).

3. Должен быть нетоксичным с терапевтическим коэффициентом не менее 3.

4. Не должен оказывать кратковременного отрицательного влияния на

трудоспособность человека или ослаблять приобретенные навыки.

5. Иметь удобную лекарственную форму.

6. Не должен снижать резистентность организма к другим неблагоприятным

факторам среды.

7. Не должен оказывать вредного воздействия при повторном введении или

обладать коммулятивными свойствами.

8. Препарат должен быть устойчив при хранении, сохраняя свои защитные и

фармакологические свойства не менее 3-х лет.

В радиотерапии к радиопротекторам предъявляются менее строгие

требования. Но они усложняются важным условием, а именно: необходимостью

дифференцированного защитного действия. Следует обеспечить высокий уровень

защиты здоровых тканей и минимальный - тканей опухоли. Такое разграничение

позволяет усилить действие местно примененной терапевтической дозы

облучения на опухолевый очаг без серьезного повреждения окружающих его

здоровых тканей.

Препараты кратковременного действия в зависимости от структуры и

механизма защитного эффекта подразделяются на следующие группы:

Серосодержащие соединения ((-меркаптоэтиламин (МЭА), цистамин, L-цистеин,

гаммафос, цистофос и др.).

Биологически активные амины (серотонин, 5-метокситриптамин, адреналин).

Препараты, нарушающие в организме транспорт кислорода

(метгемоглобинообразователи) или его утилизацию клетками (цианиды,

нитриты).

Производные имидазола.

Арилалкиламины.

Индолилалкиламины.

Другие радиопротекторы.

Серосодержащие радиопротекторы на современном этапе развития науки

признаны самыми эффективными. Большинство соединений этой группы являются

производными одного из первых изученных противолучевых препаратов - (-

меркаптоэтиламина. Противолучевая активность серосодержащих

радиопротекторов связывается с наличием свободной или легко освобождающейся

SH-группы. К более благоприятным фармакологическим препаратам относятся

производные тиофосфорной кислоты - тиофосфаты. У них SH-группа “прикрыта”

остатком фосфорной кислоты, что определяет их малый гипотензивный эффект и

меньшую токсичность.

Индолилалкиламины (серотонин, триптамин, 5-метокситриптамин) уступают

серосодержащим радиопротекторам только при облучении нейтронами и оказывают

защитное действие на меньших промежутках времени. К явным преимуществам

аминов относят быстрое развите защитного эффекта и большую эффективность в

малых дозах. Следует отметить, что изучение производных индолилалкиламинов

проводилось главным образом советскими учеными.

Цианиды способны блокировать активность железосодержащих дыхательных

ферментов, таких как цитохромоксидаза, которая обеспечивает перенос

электронов от цитохрома к кислороду.

Радиопротекторы пролонгированного действия. Недостатки существующих в

настоящее время радиопротекторов химических радиопротекторов (главным

образом побочные токсические эффекты и ограниченная продолжительность

действия) послужили основанием для исследования радиозащитных свойств

малотоксичных веществ биологического происхождения. В этом направлении

ведется поиск средств, котрые бы повышали общую устойчивость организма и

сопротивляемость инфекциям, а также стимулировали активность кроветворной

системы.

В настоящее время к обнаруженным веществам с такими свойствами

относятся, например, металлокомплексы порфиринов. Изучено огромное

количество веществ природного происхождения в качестве возможных

противолучевых средств. Наиболее часто исследовались различные вытяжки из

растений, микроорганизмов и другие биологические обьекты без выделения

активных веществ, а порой и без контроля за чистотой препаратов. Для

радиопрофилактики применялись сильнодействующие биологически активные

вещества в малых концентрациях: яд змеи, пчелиный яд, бактериальные

эндотоксины, горморны эстрогены.

Выраженным, статистически достоверным радиопрофилактическим действием

как при кратковременном, так и при пролонгированном облучении (с малой

мощностью дозы - 0.1 Гр/мин) обладает мелиттин (полипептид из пчелиного

яда, сосотоящий из 26 аминокислотных остатков,М-2840). Бактериальный

эндотоксин, выделенный из Salmonella typhi, смягчал пострадиационное

поражение и в том случае, если вводился через 30 мин после окончания

облучения. Защитное действие было обнаружено у полисахарида зимозана,

выделенного из дрожжевых клеток, у полисахаридов, выделенных из бактерий

Salmonella paratyphi и Proteus vulgaris.Наибольший статистически значимый

эффект отмечен у эстрадиола по сравнению с метилтестостероном,

диэтилстильбэктролом, дипропионатэстрадиолом.

В качестве противолучевых средств и препаратов, применяемых в

комбинациях с эффективными радиопротекторами, часто используются продукты

метаболизма: нуклеиновые кислоты, витамины, коферменты, углеводы, липоиды,

флавоноиды, аминокислоты, промежуточные продукты обмена.

Неспецифическое радиозащитное действие оказывает внутрибрюшинное

введение 1,5 мл кипяченого коровьего молока за 1-2 сут. до тотального

рентгеновского облучения. В других работах было выявлено радиопротективное

действие парентерального введения цельной цитратной крови, экстракта крови

солкосерила, бензольного экстракта клеток крови человека. Применение

сывороточных глобулинов с нормальными аутоантителами перед облучением (или

в лечебном варианте после него) повышало выживаемость мышей, морских

свинок, крыс, кроликов, подвергнуых летальному (-облучению в дозах ЛД80-

100/30.

К числу противолучевых препаратов пролонгированного действия

относятся также природные адаптогены. В отличие от радиопротектов они

обладают неспецифическим действием, повышая общую сопротивляемость

организма к различным неблагоприятным факторам. Адаптогены проявляют

радиозащитную способность если их вводить многократно за много дней до

облучения в дозах, ниже летальных. Они эффективны при остром, но при

пролонгированном или фракционированном облучениях дают наибольший эффект.

Омечаются также отсутствие побочных эффектов при использовании

радиозащитных доз адаптогенов. Наиболее эффективными препаратами этой

группы являются экстракты жень-шеня, элеутерококка, китайского лимонника.

Явное снижение чувствительности лабораторных животных обнаружено при

введении перорально сухого экстракта гречихи, а также при блокаде

Страницы: 1, 2, 3, 4


ИНТЕРЕСНОЕ



© 2009 Все права защищены.