Курсовая работа: Фармакокинетика и фармакодинамика антибактериальных препаратов

Наиболее предсказуемые уровни препаратов в крови (наименьшая вариабельность) характерны для амикацина и нетилмицина. Постоянный фармакокинетический мониторинг является единственным средством оптимизации лечения, позволяющим корригировать отклонения от средних фармакокинетических показателей и исключать создание токсических или субтерапевтических уровней в крови.

Поскольку гентамицин, как и другие аминогликозиды, выводится из организма человека почками путем клубочковой фильтрации, основной вклад в вариабельность фармакокинетики антибиотика оказывает состояние выделительной функции почек (отклонения возрастные или обусловленные патологическими изменениями). Концентрации гентамицина в крови зависят также от показателей гематокрита (вследствие проникновения антибиотика и адсорбции на них в эритроцитах). Схемы терапии гентамицином и другими аминогликозидами в каждом случае должны корригироваться таким образом, чтобы Cmax колебался в пределах 6-8 мкг/мл, Сmin - 1,5-2 мкг/мл [22].

В условиях количественного определения антибиотикочувствительности (с установлением значения МПК) возможен прогноз эффективности избранного режима гентамицинотерапии. Он производится путем установления оптимального соотношения между известным значением Сmax (8 мкг/мл при стандартной дозе антибиотика) и МПК для выделенного возбудителя (2 мкг/мл). Величина этого соотношения, обеспечивающего быстрый бактерицидный эффект, должна быть не менее 4 (Сmaх /МПК). При выделении возбудителей со значением МПК 3,2 - 6,4 мкг/мл это соотношение составляет 8/3,2 - 2,5 или 8/6,4-1,2, т. е. в этих условиях лечение может быть неэффективным.

Коррекция показателей путем повышения дозы гентамицина и, следовательно, его концентраций в крови невозможна вследствие низкого химиотерапевтического индекса препарата. Данные примеры показывают, что эффективная гентамицинотерапия возможна только при условии выделения высокочувствительных возбудителей (МПК не более 1,6 мкг/мл).

Резко меняется фармакокинетика гентамицина и других аминогликозидов при нарушении выделительной функции почек: удлиняется время циркуляции препарата в организме больного, концентрации его в крови и тканях повышаются до уровней, превышающих безопасные значения.

Фармакокинетика гентамицина меняется также при тяжелых заболеваниях, например муковисцидозе. Это происходит вследствие существенного увеличения объема распределения и возрастания плазменного клиренса препарата. Рекомендуемые дозы гентамицина у таких больных выше, чем в обычных ситуациях, а лечение индивидуализируется в каждом случае под контролем определения концентраций антибиотика в крови [22].

Гентамицин практически не связывается белками сыворотки крови (0 - 25%). Связывание гентамицина, как и других аминогликозидов, с белками возрастает при снижении концентрации двухвалентных ионов (кальция и магния).

Гентамицин хорошо распределяется в тканях и жидкостях больного. Концентрация препарата в плевральной, синовиальной, перикардиальной, асцитической жидкостях составляет около 50% от обнаруживаемой в сыворотке крови; в перитонеальном экссудате при бактериальном перитоните - 70% уровня в крови.

Концентрация гентамицина в бронхиальном секрете составляет только 25 - 40% от достигаемой в крови, однако уровень препарата снижается медленно.

Проникает через плаценту, в пупочном канатике содержится 25 - 30% уровня в материнской крови. Обнаруживается в тканях плода при его применении с лечебной целью у матери; в тканях почек накапливается; концентрации антибиотика в легких, сердце, скелетной мускулатуре достигают терапевтических; в тканях почек накапливается.

Гентамицин, как и другие аминогликозиды, накапливается в тканях почек (преимущественно в корковом слое) в количествах, составляющих 40% общего содержания в тканях и жидкостях организма. Концентрация антибиотика в корковом слое может в 100 раз и более превышать обнаруживаемую в сыворотке крови; в мозговом веществе и сосочках почек его концентрации меньше, чем в коре, препарат обнаруживается в тканях почек в течение 25 - 30 дней после последней инъекции. Из других особенностей фармакокинетики гентамицина следует отметить его проникновение в полость внутреннего уха.

Гентамицин экскретируется из организма путем клубочковой фильтрации в активной форме. Почечный клиренс антибиотика составляет 60 мл/мин. В течение первых двух дней выделяется 40% введенной дозы, в течение последующих дней - 85%, что может свидетельствовать о наличии внепочечных механизмов экскреции.

В табл. 8 приведены рекомендуемые дозы применения аминогликозидов при нормальной функции почек.

Таблица 8

Рекомендуемые схемы применения аминогликозидов

при нормальной функции почек

Антибиотик		Возраст	Доза	Периодичность
	Способ введения
Амикацин	Внутримышечно	взрослые, дети старше 14 лет	0,5 г (максимальная суточная доза - 1,5 г)	каждые 8 - 12 ч
		дети до 14 лет	5 - 7,5 мг/кг (максимальная суточная доза - 15 мг/кг)	каждые 8 – 12 ч
	Внутривенно	взрослые, дети старше 14 лет	по 1 - 1,5 г	1 раз в сутки через 24 ч
		дети до 14 лет	7,5 – 10 мг/кг	по показаниям через 24 ч
Гентамицин	Внутримышечно	взрослые, дети старше 14 лет	0,5 - 1 мг/кг (максимальная суточная доза - 5 мг/кг)	каждые 8 - 12 ч.
		дети до 14 лет	По 1 мг/кг (максимальная суточная доза - 4 мг/кг)	каждые 8 - 12 ч
	Внутривенно	взрослые, дети старше 14 лет	3 - 4 мг/кг	1 раз в сутки через 24 ч
		дети до 14 лет

Таким образом, антибактериальный эффект аминогликозидов коррелирует с соотношением Смакс/МПК, в связи с чем введение высоких доз и удлинение интервала дозирования оптимизируют фармакодинамическое взаимодействие антибиотика с микробной клеткой при локации инфекции как в кровяном русле, так и в очагах с затрудненным диффузным переносом [19].

1.  5 Определение b-лактамных антибиотиков в сыворотке крови и смешанной нестимулированной слюне

Слюнные железы и полость рта являются одной из зон возможного распределения лекарственных веществ.

Стимулированная слюна стабилизирует значения отношения концентраций веществ в слюне к таковой в плазме крови.

Методы стимулирования саливации:

–  механические (движения языка, сочетание инертных материалов: использование не ароматизированной жевательной резинки);

–  вкусовые (лимонная кислота, ароматизированные таблетки, фруктовые капли);

–  фармакологические (ацетилхолин и др.).

Для определения антибиотиков в слюне используют также и микробиологические методы [23].

Основные корреляции концентраций лекарственных веществ в крови и слюне приведены в табл. 9.

Таблица 9

Корреляции кнцентраций в сыворотке крови и смешанной слюне

Вещество	Доза / способ введения	Сmax в крови	Сmax в слюне
Ампициллин	0,556 г (внутривенно) 0,556 г (внутрь)	41,4 мкг/мл 3 мкг/мл	0,45 мкг/мл 0,025 мкг/мл
Эритромицин	7,5 мг/кг веса добровольцев	4,07 мкг/мл	0,84 мкг/мл
Эритромицина стеарат	0,7 г	2,5 мкг/мл	0,57 мкг/мл
Гентамицин	3 мг/кг однократное введение двукратное введение трехкратное введение	10,9 мкг/мл	7,1 мкг/мл
Амикацин	15 мг/кг	33,4 мкг/мл	25,4 мкг/мл

Через 4 – 6 часов после введения концентрация антибиотиков снижается, а через 24 часа они не обнаруживаются в исследуемых средах.

Таким образом, условия введения антибиотиков в организм человека должны быть оптимально скорректированными для их более точного определения в крови и жидкости ротовой полости.

2. Экспериментальная часть

Проведено определение содержание b-лактамных антибиотиков в сыворотке крови и смешанной слюне практически здоровых лиц (средний возраст 20±2 года, n = 10). В предварительно подготовленные пробы сыворотки крови и ЖРП вводились добавки бензилпенициллина, ампициллина, оксациллина, цефазолина и цефотаксима (40 и 20 мкг/мл). С использованием потенциометрических сенсоров определялось содержание антибиотиков в биосредах (через 10, 60, 120 мин). Полученные данные статистически обрабатывались по программе МНК и таблиц программы Microsoft Exсel.

Для оценки достоверности различий при альтернативном варьировании содержания антибиотиков в сыворотки крови и ЖРП рассчитывались коэффициенты Стьюдента и определялась доверительная вероятность.

В табл 1. приведены данные по содержанию антибиотиков в крови и смешанной слюне практически здоровых лиц.

Таблица 1

Содержание антибиотиков в сыворотке крови и смешанной слюне практически здоровых лиц (средний возраст 20±2 года, n = 10), внесенные добавки M±m.

Антибиотик	Введено, мкг/мл	Найдено, мкг/мл.
		Сыворотка			Жрп
		10 мин	60 мин	120 мин	10 мин	60 мин	120 мин
1	2	3	4	5	6	7	8
Бензилпеницилин	40 20	35±7 18±6	34±8 17±7	20±3 10±4	37±5 19±4	33±8 18±5	18±4 10±3
		P1>0,05	P2>0,05	P3<0,001	P4>0,05	P5>0,05	P6<0,001
		P7>0,05
			P8<0,05
				P9<0,05
Ампициллин	40 20	39±8 19±6	36±9 18±8	34±7 18±5	41±3 17±5	36±8 18±6		34±6 16±4
		P1>0,05	P2>0,05	P3<0,001	P4>0,05	P5>0,05		P6<0,001
		P7>0,05
			P8<0,05
				P9<0,05
Оксациллин	40 20	42±6 21±7	39±6 19±7	38±6 17±5	38±6 19±3	39±5 18±5		37±4 17±4
		P1>0,05	P2>0,05	P3<0,001	P4>0,05	P5>0,05		P6<0,001
		P7>0,05
			P8<0,05
			P9<0,05

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7