Книга: Развитие, становление и основные аспекты фармации

Для количественного определения кислоты никотиновой используют кислотные свойства ее водных растворов. После растворения в горячей воде титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия до образования натриевой соли (индикатор — фенолфталеин). Ее можно определить и иодометрическим методом после осаждения никотината меди. Количественную оценку никотинамида и диэтиламида никотиновой кислоты проводят определением азота в органических соединениях двумя методами:

реакцией разложения (как и при испытании подлинности препаратов) с отгонкой аммиака в приемник с борной кислотой. Образуется смесь метабората и тетрабората аммония, которую титруют 0,1 М раствором соляной кислоты;

после разложения препаратов кипячением в 50%-ном растворе серной кислоты. На образовавшийся сульфат аммония действуют гидроксидом натрия и отгоняют образовавшийся аммиак в приемник с борной кислотой и т. д.

Существуют методы неводного титрования с использованием безводной уксусной кислоты, 0,1 М раствора хлорной кислоты (тит-рант) и индикатора кристаллического фиолетового (никотинамид и никодин). Никодин можно определять и иодометрическим методом. Хранят препараты в хорошо укупоренной таре, предохраняя от света. Используют как витаминные препараты (кислоту никотиновую и никотинамид); как желчегонные и антисептические (никодин), в качестве стимулятора ЦНС (диэтиламид никотиновой кислоты в форме 25%-ного водного раствора — кордиамин).

На основе никотинамида получены внутрикомплексные соединения и антианимические средства — коамид, ферамид, препарат пика-милон (комплекс из ГАМК и кислоты никотиновой) — вазоактивное и ноотропное средство.

Производные изоникотиновой кислоты, У гидразида изоникотиновой кислоты и его производных была обнаружена высокая противотуберкулезная активность. Из многих синтезированных веществ [взаимодействие гидразинов (гидразидов) с альдегидами (кетонами)] используют изониазид, фтивазид, метазид и др.

Это — кристаллические порошки белого цвета или с желтоватым кремовым оттенком. Фтивазид отличается выраженной желтой окраской и запахом ванилина. Изониазид легко растворим в воде, умеренно в этаноле. Метазид, фтивазид мало растворимы или практически не растворимы в воде и этаноле. В эфире и хлороформе все препараты практически не растворимы или очень мало растворимы. Метазид и фтивазид обладают основными свойствами, поэтому растворимы в минеральных кислотах. Производные изоникотиновой кислоты обладают способностью к таутомерным превращениям, при этом могут проявлять в растворах как кислотные, так и основные свойства, которые характеризуются константами ионизации.

НТД рекомендует способы идентификации по УФ-спектрам поглощения. Раствор изониазида в 0,01 М соляной кислоте имеет максимум поглощения при 266 нм и минимум поглощения — при 234 нм, раствор метазида в 1 М соляной кислоте — один максимум поглощения при 267 нм. Кроме того, подлинность препаратов устанавливают с помощью цветных реакций.

Применяемые методы количественного определения препаратов основаны на окислении продуктов гидролиза, для чего используют различные окислительно-восстановительные методы, например йодометрию. Окисление йодом проводят в слабощелочной среде. Изо-ниазид определяют также броматометрическим методом в солянокислой среде. Избыток брома устанавливают йодометрией. Определение метазида основано на окислении йодом гидразида изоникотиновой кислоты и формальдегида, выделяющихся при гидролизе препарата в щелочной среде. Фтивазид находят йодометрическим методом после предварительного гидролиза в солянокислой среде. Из других химических методов для количественного определения изониазида используют нитритометрию. Фотометрические методы установления препаратов основаны на образовании окрашенных продуктов с ванадатом аммония, 2,3-дихлор-1,4-нафтохиноном, 1,2-нафто-хинон-4-сульфонатом натрия.

Хранят препараты по списку Б в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте. Применяют в качестве противотуберкулезных средств.

Карбамоилпроизводные гидразцда изоникотиновой кислоты. Карба-моилпроизводное гидразида — ниаламид — не обладает противотуберкулезным действием, а является ингибитором моноаминооксидазы. Препарат мало и медленно растворим в воде, трудно — в этаноле, очень мало — в хлороформе, легко растворим в разведенной соляной кислоте.

Подлинность устанавливают по УФ-спектру 0,002%-ного раствора в 0,01 М растворе соляной кислоты, который должен иметь максимум светопоглощения в области 267 нм. Наличие гидразиновой группировки подтверждают реактивом Фелинга.

Количественно препарат определяют нитритометрическим методом, используя внутренний индикатор — смесь тропеолина ОО и метилового синего.

Хранят по списку Б в защищенном от света месте. Используют в психиатрической практике при депрессиях.

Производные 2,6-диметилпиридина. К этой группе относится парми-дин со структурной основой 2,6-бисоксиметилпиридина. Антиатероск-леротическое средство. По химическому строению — двойной эфир метилкарбами новой кислоты. Препарат мало растворим в воде, растворим в метиловом спирте и хлороформе. Трудно растворим в этаноле.

Наиболее объективно его подлинность подтверждают методами ИК- и УФ-спектрометрии, хотя существуют и цветные реакции.

Количественно определяют методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты с использованием в качестве титранта 0,1 М раствор хлорной кислоты (индикатор — кристаллический фиолетовый).

Хранят в защищенном от света месте. Применяют для лечения атеросклероза.

Производное дигидропиридина — фенигид или коринфар. Применяют как антиангинальное, гипотензивное средство и антагонист ионов кальция.

К этой же группе по химическому строению может быть отнесен эмоксипин, являющийся антиоксидантом. Его используют в основном в глазной практике, а также при заболеваниях, сопровождающихся гипоксией.

Оксиметилпиридиновые витамины и их производные. К производным пиридина относится группа витаминов В6, основной из которых — пиридоксина гидрохлорид, синтезируемый из алифатических соединений. Из пиридоксина гидрохлорида синтезированы пириди-тол и пиридоксальфосфат.

Пиридоксина гидрохлорид и пиридитол легко растворимы в воде, шридоксальфосфат — мало растворим. В органических растворите-шх препараты не растворимы или трудно растворимы. Пиридитол мало растворим в этаноле.

Подлинность пиридоксина гидрохлорида и пиридоксальфосфата подтверждают по УФ-спектрам. Растворы препаратов в фосфатном буферном растворе (рН 7,0) имеют максимум поглощения у первого — при 254 и 324 нм, у второго — при 330 и 388 нм.

Количественно пиридоксина гидрохлорид определяют двумя способами, один из которых основан на использовании неводного титрования, а второй заключается в нейтрализации связанной соляной кислоты в препарате 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор — бромтимоловый синий). Содержание пиридоксальфосфата и пириди-тола определяют также методом неводного титрования, но без добавления ацетата ртути. При определении первого используют растворитель — смесь уксусного ангидрида и муравьиной кислоты (индикатор

—раствор Судана III), для второго растворителем служит смесь ледяной уксусной кислоты и уксусного ангидрида (1:30). Перед титрованием смесь нагревают до кипения, охлаждают и титруют (индикатор - кристаллический фиолетовый). Для пиридитола НТД рекомендует меркуриметрический метод, позволяющий установить количество хлора, которого в препарате должно быть 15,75—16,2 % (титрант — 0,1 М раствор нитрата ртути (II), индикатор — дифенилкарбазон).

Препараты хранят в хорошо укупоренной таре. Назначают при недостатке витаминов В6 (токсикоз у беременных, хорея, пелагра, острые и хронические гепатиты и т. д.).

Производные пиперидина и пиперазина. Производные пиперидина. Пиперидин (гидрированный пиридин) — структурная основа многих лекарственных веществ, отличающихся по фармакологическому действию. Наиболее широко применяют промедол и циклодол. Это — белые кристаллические вещества. Промедол легко растворим в воде, растворим в этаноле. Циклодол мало растворим в воде и медленно — в этаноле.

Подлинность препаратов подтверждают путем осаждения в виде пикратов (желтый осадок). Циклодол из водного раствора можно осадить хлорной кислотой. Температура плавления перекристаллизованного осадка 173—176 °С. Препараты могут быть идентифицированы и другими осадительными (общеалкалоидными) реактивами. Для идентификации могут быть применены цветные реакции.

Количественное определение препаратов выполняют методом неводного титрования, используя общий принцип определения гидрохлоридов органических оснований. Для определения препаратов в лекарственных формах рекомендована унифицированная экстракци-онно-фотометрическая методика (реактив — метиловый оранжевый).

Промедол и циклодол хранят по списку А в хорошо укупоренной таре. Промедол используют как заменитель морфина, циклодол применяют для лечения паркинсонизма.

Производное пиперазина. Пиперазин в виде гексагидрата используют для получения уродана, а пиперазина адипинат и дитразина цитрат — в качестве антигельминтиков.

Это — белые кристаллические вещества без запаха. Пиперазина адипинат растворим в воде, практически не растворим в этаноле, дитразина цитрат — очень легко растворим в воде и трудно — в этаноле. В других органических растворителях препараты практически не растворимы.

Подлинность пиперазина адипината устанавливают, идентифицируя наличие адипиновой кислоты и пиперазина. Адипиновая кислота выпадает в осадок после действия на 5%-ный раствор препарата концентрированной соляной кислотой. Температура плавления осадка 151—154 "С. Пиперазин обнаруживают, действуя на аналогичный раствор разведенной соляной кислоты и 30%-ным раствором нитрита натрия. При нагревании до удаления оксидов азота образовавшийся осадок (после промывания и высушивания) должен иметь температуру плавления 157—159°С. Подлинность дитразина цитрата устанавливают по ИК-спектру предварительно выделенного основания, а также по температуре плавления полученного из основания дитразина (около 152 °С).

Количественное определение пиперазина адипината выполняют гравиметрическим методом. Оно основано на осаждении его хромовой кислотой при охлаждении льдом. Дитразина цитрат определяют методом неводного титрования, растворяя ледяной уксусной кислотой (титрант — 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор — кристаллический фиолетовый).

Хранят препараты в хорошо укупоренной таре, дитразина цитрат — по списку Б. Применяют в качестве антигельминтиков.

Производные пиримидина. Производные барбитуровой кислоты. Пиримидин (шестичленный гетероцикл с двумя атомами азота) составная часть структуры молекул синтетических и биологически активных природных веществ (алкалоидов, витаминов). Из его синтетических соединений широко применяют производные барбитуровой кислоты или циклические уреиды. В отличие от ациклических уреи-юв они представляют собой продукты конденсации полного амида угольной кислоты (мочевины) с производными малоновой кислоты. Применяемые в лечебной практике производные барбитуровой кисло-гы можно разделить на две группы: барбитураты (лактамная форма) и натриевые соли барбитуратов (лактимная форма).

Барбитураты (барбитал, фенобарбитал, бензонал) и их натриевые ;оли {барбитал-натрий, этаминал-натрий, гексенал, тиопенталчш-лрий) различаются по характеру радикалов.

Синтез этих препаратов состоит из двух этапов: вначале получают соответствующий эфир малоновой кислоты, затем осуществляют его конденсацию с мочевиной (в присутствии алкоголята натрия в среде абсолютного спирта).

Барбитураты представляют собой белые кристаллические порошки без запаха, практически не растворимы или очень мало растворимы (барбитал) в воде, растворимы или трудно растворимы в этаноле и эфире (фенобарбитал легко растворим в этаноле). Водные и спиртовые растворы имеют кислую реакцию. Барбитал и фенобарбитал трудно растворимы, а бензонал — легко в хлороформе. Натриевые соли — мелкокристаллические порошки или сухая пористая масса (тиопентал-нитрий — желтоватого цвета со слабым запахом серы). Они гигроскопичны, растворимы или очень легко растворимы в воде и этаноле (за исключением барбитал-натрия, который мало растворим в этаноле), практически не растворимы в эфире. Водные растворы имеют щелочную реакцию.

Для идентификации барбитуратов могут быть использованы образования моно- и дизамещенных комплексов с солями меди (II) в присутствии пиридина. Комплексы имеют лиловую окраску. Все барбитураты и их натриевые соли образуют с ионом кобальта комплексные соединения, окрашенные в сине-фиолетовый цвет (в присутствии хлорида кальция). Цветная реакция с раствором сульфата меди (II) позволяет отличать препараты друг от друга: барбитал дает синее окрашивание и осадок красно-сиреневого цвета; фенобарбитал — осадок бледно-сиреневого цвета; бензонал — серо-голубое окрашивание, переходящее в сиреневое; барбитал-натрий — синее окрашивание, затем выпадает осадок красно-сиреневого цвета; этаминал-натрий — осадок голубого цвета; гексенал — голубое окрашивание, переходящее в ярко-синее, затем выпадает белый осадок; тиопентал-натрий — желто-зеленое окрашивание со взвешенным осадком. Барбитураты могут быть обнаружены и с помощью общих цветных реакций.

Для натриевых солей ГФ рекомендует выполнять испытание, основанное на нейтрализации препаратов разведенной соляной кислотой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и определяют его температуру плавления. Кроме того, обнаруживают ион натрия (по окраске натрия). Для отличия препаратов друг от друга можно использовать и реакции на функциональные группы.

Количественно по ГФ барбитураты определяют методом нейтрализации в среде неводных растворителей: растворяют в диметилфор-мамиде или смеси диметилформамида и бензола и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (в смеси метанола и бензола, индикатор — тимоловый синий). Количественно определение барбитуратов и их солей можно выполнить и аргентометрическим методом, а также спектрофотометрией.

Препараты хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре — в банках из темного стекла, в защищенном от света месте (фенобарбитал и бензонал). Применяют в качестве снотворных и наркотических средств, а бензонал — как противоэпилептическое средство.

Производные гексагидропиримидиндиона. К этой группе относится гексамидин, сходный по химической структуре с фенобарбиталом. Его синтезируют путем взаимодействия диамида фенилэтилмалоно-вой кислоты с муравьиной кислотой при нагревании. Практически не растворим в воде, мало растворим в этаноле и ацетоне.

Подлинность гексамидина устанавливают по УФ-спектру раствора в этаноле (растворяя при нагревании). Имеет три максимума поглощения ~ при 252, 258 и 264 нм. При его нагревании в пробирке с кристаллическим гидроксидом натрия образуется аммиак, карбонат натрия, натриевая соль фенилэтилуксусной кислоты и, в отличие от барбитуратов, формальдегид. Количественно препарат определяют методом Кьельдаля, устанавливая его содержание по азоту.

Хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре. Применяют подобно бензоналу в качестве противосудорожного препарата. Выраженным снотворным действием не обладает.

Производные урацила. Изура1гдла(1,2,3,4-тетрагидропиримидинди-он) синтезируют фторурацил, фторафур, калия оротат, метилурацил. Синтез основан на циклизации алифатических соединений. Это — белые (фторурацил с желтоватым оттенком) кристаллические вещества без запаха, мало растворимы в воде и органических растворителях.

Объективными константами, подтверждающими подлинность препаратов, являются максимумы светопоглощения и значения удельных показателей поглощения в растворах кислот и щелочей при длине волны 285 нм (калия оротат), 265 (фторурацил), 270 (фторафур) и 275 нм (метилурацил).

Производные урацила в тех условиях, что и барбитураты, образуют окрашенные в фиолетовый цвет соединения с солями кобальта, а также белые осадки с растворами нитрата серебра и дихлорида ртути. Наличие урацила обнаруживают различными химическими реакциями: по обесцвечиванию бромной воды (метилурацил, фторурацил), образованию крас но-оранжевого осадка под действием раствора л-нитродиазобензола (метилурацил).

Для испытания подлинности фторафура применяют реакцию щелочного гидролиза. Фгорид-ионы во фторурациле обнаруживают после предварительной минерализации со смесью для спекания, после чего осадок растворяют и при рН 4,0-5,0 действуют раствором хлорида кальция (появляется белая опалесценция). Калия оротат подобно пуриновым соединениям дает положительную мурексидную пробу. Ее выполняют, выпаривая на водяной бане смесь препарата с пергидролем и соляной кислотой до образования малиново-красного окрашивания. Отличить калия оротат от пуринов можно по цветной реакции с хлоридом железа (III) — появляется красновато-коричневое окрашивание.

Существует ряд методов для количественного определения препаратов. Фторурацил можно определить косвенно титритометрическим методом, действуя 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор — феноловый красный). Количественное определение фторафура выполняют бромидброматометрическим методом, основанным на способности производных урацила вступать в реакции галогенирования.

Калия оротат определяют после предварительного прокаливания точной навески в платиновом тигле при 600°С до получения белого осадка карбоната калия, который растворяют в воде и титруют 0,1 M раствором соляной кислоты (индикатор — бромфеноловый синий). Метилу-рацил, как и фторурацил, определяют подобно барбитуратам, используя в качестве растворителя диметилформамид (титрант — 0,1 М раствор гидроксида натрия в смеси метанола и бензола, индикатор — раствор тимолового синего в диметилформамиде). Кроме того, для определения производных урацила используют спектрофотометрию, ТСХ, ВЭЖХ и другие методы.

Фторурацил и фторафур хранят по списку А в защищенном от света месте, калия оротат — в обычных условиях, а метилурацил — по списку Б в сухом месте. Фторурацил и фторафур применяют как противоопухолевые средства, калия оротат — как анаболический препарат, а метилурацил — как стимулятор лейкопоэза.

Витамины пиримидинотиазолового ряда и их производные. Препараты тиамина. Основу химической структуры тиамина составляют два гетероцикла — пиримидин и тиазол, которые связаны между собой метиленовой группой, отсюда тиамин и относят к этой группе витаминов. В лечебной практике используют тиамина бромид и тиамина хлорид. Синтез тиамина состоит из трех этапов: синтез пиримидиновой части молекулы, синтез тиазолового цикла и связывания их между собой. Связывание циклов в одну молекулу осуществляют сплавлением при 100—120 °С либо нагреванием в органическом растворителе, например в бутиловом спирте.

Это — белые или с желтоватым оттенком кристаллические вещества со слабым характерным запахом, легко растворимы в воде, мало — в этиловом спирте, практически не растворимы в других органических растворителях.

Подлинность препаратов можно подтвердить по УФ-спектрам. Так, 0,0015 %-ный раствор тиамина бромида в 0,1 М растворе соляной кислоты имеет максимум поглощения в области 246 нм. Идентифицируют препараты с помощью реакции, основанной на окислении тиамина в щелочной среде (реакция тиохромной пробы). Тиохром из водных растворов извлекают бутиловым или изоамиловым спиртом. Эти растворы при УФ-облучении имеют характерную синюю флуоресценцию, исчезающую при подкислении и вновь возникающую при подщелачивании. Реакцию образования тиохрома используют и для количественного флуориметрического определения тиамина. Препараты тиамина из растворов количественно осаждаются некоторыми осадительными (общеалкалоидными) реактивами (кремневольф-рамовой, фосфорновольфрамовой, пикролоновой кислотами и др.). Реакция с кремневольфрамовой кислотой рекомендуется для гравиметрического и фотонефелометрического определения препаратов тиамина. Тиамина хлорид количественно определяют методом неводного титрования. Растворитель — безводная уксусная кислота, титрант — 0,1 М раствор хлорной кислоты, индикатор — кристаллический фиолетовый. Тиамина бромид количественно определяют способом, основанным на нейтрализации гидробромида с последующим аргентометрическим титрованием суммы бромид-ионов. Имеются и другие методы.

Препараты хранят в герметически закрытой таре без контакта с металлами, предохраняют от действия света и влаги. Назначают при нарушении функции нервной системы и других проявлениях гиповитаминоза.

Фосфорные эфиры тиамина и его производные. Наличие спиртового гидроксила в молекуле тиамина позволяет синтезировать его моно- и трифосфорные эфиры. В лечебной практике применяют фосфотиа-мин, кокарбоксилазы гидрохлорид для инъекций и бенфотиамин.

Бенфотиамин практически не растворим в воде и этаноле, растворим в 1%-ном растворе гидроксида натрия. Фосфотиамин и кокарбоксилазы гидрохлорид легко растворимы в воде, практически не растворимы в этаноле.

Наиболее объективная идентификация, позволяющая не только дать групповую оценку, но и отличить их друг от друга, может быть достигнута с помощью ИК-спектроскопии. ИК-спектры препаратов характеризуются наличием семи основных полос в области 3500— 1500 см"1, причем у тиамина хлорида и тиамина бромида они существенно различаются по интенсивности, а фосфорные эфиры имеют свои четкие характерные полосы. Общее испытание подлинности препаратов основано на обнаружении фосфора, содержащегося в их молекулах. Подлинность кокарбоксилазы гидрохлорида и фосфотиа-мина подтверждают также, обнаруживая тиамин по реакции образования тиохрома. Этой же реакцией подтверждают бенфотиамин, но выполняют после предварительного нагревания препаратов в течение 20 мин на кипящей водяной бане.

Страницы: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23