Антибиотики в сельском хозяйстве

строения способны сохраняться там определенное время и проявлять свое

биологическое действие.

Положения, из которых исходят противники активной биологической роли

антибиотиков. имеют серьезные возражения. Они не могут ни в какой степени

поколебать единственно правильный взгляд от активной биологической роли

антибиотиков. развиваемый нашими микробиологами и поддержанный рядом

зарубежных исследователей, рассматривающих образование антибиотических

веществ как средство приспособления, выработавшееся в процессе

эволюционного развития организмов.

Разумеется, биологическую роль подробно можно выяснить лишь при

детальном изучении отдельных веществ. установлено, например, что некоторые

антибиотики оказываются довольно вредными продуктами жизнедеятельности для

собственных продуцентов. Так, флавинин, образуемый грибом Aspergillus

flavipes, подавляет развитие собственного продуцента в концентрации 1,25

мкг/мл, а антибиотик пиоцианин играет активную роль в окислительно-

восстановительном процессе бактерий, образующих это вещество.

Однако любое детальное изучение биологической роли того или иного

антибиотика может подтвердить лишь вывод о том, что это вещество не может

быть случайным продуктом обмена, а есть результат метаболизма, появившегося

в процессе эволюции продуцента.

III. Общие сведения о действии антибиотиков.

1. Классификация антибиотиков.

К настоящему времени описано около 3000 антибиотических веществ.

разобраться в таком количестве антибиотиков возможно только при

соответствующей классификации, распределении их в определенном порядке.

Сложилось несколько подходов к классификации антибиотиков, причем они

определяются, главным образом. Профессиональными интересами ученых. Так,

для биологов, изучающих организмы - продуценты антибиотических веществ,

условия образования этих соединений и другие, типичные для этой группы

ученых, проблемы наиболее приемлемой классификацией антибиотиков будет

такая, в основу которой положен принцип биологического происхождения

антибиотиков. Для специалистов, изучающих вопросы механизма

физиологического действия антибиотиков, наиболее удобным принципом

классификации антибиотических веществ, естественно, будут признаки их

биологического действия. Для химиков, изучающих детальное строение молекул

антибиотиков и разрабатывающих пути их химического синтеза, приемлемой

будет классификация, основанная на химическом строении антибиотиков и т.д.

I. Классификация антибиотиков по их биологическому происхождению.

1. Антибиотики, образуемые микроорганизмами, относящимися к ряду

Eubacteriales.

А. Образуемые представителями рода Pseudomonas:

Пиоцианин - Ps. aeruginsa,

Вискозин - Ps. viscosa

Б. Образуемые представителями родов Micrococcus, Streptococcus,

Diplocoooccus, Chromobacterium, Escherichia, Proteus:

Низин - Str. lactis

Дипломицин - Diplococcus X-5

Продигиозин - Chromobacterium prodigiosum (serratia, marcescens)

Колиформин - E. coli

Протаптины - Pr. vulgaris.

В. Образуемые бактериями рода Bacillus:

Грамицидины - Bac. brevis

Субтилин - Bac. subtilis

Полимиксины - Bac. polymyxa

Колистатины - неиндентифицированная споровая аэробная палочка.

2. Антибиотики, образуемые микроорганизмами, принадлежащими к ряду

Actinomycetales:

стрептомицин - Act. streptomycini,

тетрациклины - Act. aureofaciens, Act. rimosus,

новобиоцин - Act. spheroides,

актиномицины - Act. antibioticus и др.

3. Антибиотики, образуемые несовершенными грибами:

пенициллин - Penic. chrysogenum

гризеофульвин - Penic. griseofulnum

трихоцетин - Tricholecium roseum

4. Антибиотики. Образуемые грибами, относящимися к классам

бизидиомицетов и аскомицетов:

термофиллин - базидомицет Lenzites thermophila,

лензитин - Lenzites sepiaria,

хетомин - Chaetoomium cochloides (аскомицет).

5. Антибиотики, образуемые лишайниками, водорослями и низшими

растениями:

усниновая кислота (биан)- лишайником,

хлореллин - Chlorella vulgaris.

6. Антибиотики, образуемые высшими растениями:

алмицин - Allium sativum,

рафанин - Raphanus sativum

фитоалексины: пизатин в горохе (Pisum sativum), фазеолин в

фасоли (Phaseolus vulgaris).

7. Антибиотики животного происхождения:

лизоцим, экмолин, круцин (Tripanosoma cruzi),

интерферон.

II. Классификация антибиотиков по механизму из биологического

действия.

1. Антибиотики, ингибирующие синтез клеточной стенки (пенициллины,

тацитрацин, ванкомицин, цефалоспорин, Д-циклосерин).

2. Антибиотики, нарушающие функции мембран (альтомиицин, аскозин,

грамицидины, кондицидины, нистатин, трихомицин, эндомицин и др.).

3. Антибиотики. Избирательно подавляющие синтез (обмен) нуклеиновых

кислот:

а) подавляющие синтез РНК (актиномицин, гризеофульвин,

канамицин, неомицин, новобиоцин, оливомицин и др.).

б) подавляющие синтез ДНК (актидион, брунеомицин, митомицины,

новобиоцин, саркомицин, эдеин и др.).

4. Антибиотики - ингибиторы синтеза пуринов и пиримидинов (азасерин,

декоинин, саркомицин и др.).

5. Антибиотики, подавляющие синтез белка (бацитрацин, виомицин,

канамицин, неомицин, тетрациклины, хлорамфеникол, эритромицин и

др.).

6. Антибиотики, являющиеся ингибиторами дыхания (антимицины,

олигомицины, патулин, пиацианин, усниновая кислота и др.).

7. Антибиотики - ингибиторы окислительного фосфорилирования

(валиномицин, грамицидины, колицины, олигомицин, тироцидин и др.).

8. Антибиотики, обладающими антиметаболитными свойствами.

Антибиотические вещества, образуемые некоторыми актиномицетами и

плесневыми грибами. Эти антибиотики выступают в качестве

антиметаболитов аминокислот, витаминов, нуклеиновых кислот.

К числу антибиотиков-антиметаболитов относятся: фураномицин -

антиметаболит лейцина; антибиотик - антагонист метаболизма аргинина и

орнитина, образуемый Act. griseovariabilis; антибиотик - антагонист

метионина и тиамина, выделенный из культуры Act. globisporus;

антибиотическое вещество - антиметаболит аргинина, лизина или гистидина,

синтезируемое Act. macrosporus (термофилл).

2. Единицы биологической активности.

Выражение величин биологической активности антибиотиков обычно

производят в условных единицах, содержащихся в 1 мл раствора (ед/мл) или в

1 мг препарата (ед/мг). За единицу антибиотической активности принимают

минимальное количество антибиотика, способное подавить развитие или

задержать рост стандартного штамма тест-микроба в определенном объеме

питательной среды.

Единицей антибиотической активности пенициллина считают минимальное

количество препарата, способное задерживать рост золотистого стафиллококка

штамм 209 в 50 мл питательного бульона.

Для стрептомицина единица активности будет иной, а именно: минимальное

количество антибиотика, задерживающее рост E. сoli в одном миллилитре

питательного бульона.

После того как многие антибиотики были получены в химическом чистом

виде, появилась возможность для ряда из них выразить условные единицы

биологической активности в единицах массы.

Установлено, что 1 мг чистого основания стрептомицина эквивалентен

1000 единицам биологической активности. Следовательно, одна единица

активности стрептомицина эквивалентна одному микрограмму (мкг) чистого

основания этого антибиотика. В связи с этим в настоящее время в большинстве

случаев количество стрептомицина выражают в мкг/мг или в мкг/мл. Чем ближе

число мкг/мг в препаратах стрептомицина стоит к 1000, тем, следовательно,

чище данный препарат, тем меньше он содержит балластных веществ.

У таких антибиотиков, как карбомицин, эритромицин, новобиоцин,

нистатин, трихотецин и некоторых других, одна единица активности

эквивалентна или приблизительно эквивалентна 1 мкг вещества.

Однако у ряда антибиотиков единица биологической активности

значительно отличается от 1 мкг вещества. Например, 1 мг чистого основания

неомицина содержит 300 ед. активности. Поэтому 1 единица активности этого

антибиотика эквивалентна 3,3 мкг. Для бензилпенициллина 1 ед активности

эквивалентна примерно 0,6 мкг, так как 1 мкг антибиотика содержит 1667 ед.

(оксфордских). Для фумагиллина за единицу фагоцидного действия принято

брать 0,1 мкг чистого вещества. 1 единица бацитрацина эквивалентна 20 мкг

вещества.

Соотношение единиц биологического действия (ед.) некоторых стандартных

антибиотиков и единиц их массы приведено в таблице 5.

Таблица 5.

Соотношение единиц действия некоторых антибиотиков и единиц массы этих

антибиотиков (по Герольд, 1966).

|Антибиотик - стандарт |Ед/мг |Единица массы |

|Альбомицин (сульфат) |700000 |Нет |

|Бацитрацин |52 |Нет |

|Эритромицин (основание) |1000 |1 мкг основания |

|Хлортетрациклин (хлоргидрат) |1000 |1 мкг чистого хлоргидрата |

|Карбомицин (основание) |1000 |1 мкг основания |

|Окситетрациклин (дигидрат) |925 |1 мкг чистой безводной |

| | |амфотерной формы |

|Пенициллин (натриевая соль) |1667 |0,587 мкг чистой |

| | |кристаллической калиевой |

| | |соли |

|Полимиксин В (сульфат) |7200 |Нет |

|Саркомицин |12 |Нет |

|Тетрациклин (тригидрат) |890 |1 мкг чистой безводной |

| | |амфотерной формы |

|Стрептомицин (сульфат) |800 |1 мкг чистого основания |

|Биомицин (сульфат) |745 |1 мкг чистого основания |

а) Пенициллин - антибиотик, образуемый филаментозным грибом.

Огромная группа организмов, принадлежащих к грибам, образует большое

число (около 400) разнообразных антибиотических веществ, отдельные

представители которых завоевали всеобщее признание в качестве лечебных

средств. Основная же часть грибных антибиотиков не нашла еще практического

применения главным образом в силу своей высокой токсичности.

В медицинской и сельскохозяйственной практиках имеют значение

ограниченное число антибиотиков, образуемых некоторыми видами грибов, а

именно: пенициллин, фумагиллин и некоторые другие.

Пенициллин (Penicillin).

Известный английский бактериолог Александр Флеминг опубликовал в 1929

г. сообщение о литическом действии зеленой плесени на стафиллококки.

Флеминг выделил гриб, который оказался Penicillium notatum, и установил,

что культуральная жидкость этой плесени способна оказывать

антибактериальное действие по отношению к патогенным коккам.

Культуральная жидкость гриба, содержащая антибактериальное вещество,

названо Флемингом пенициллином.

Попытки Флеминга выделить активное начало, образуемое Penicillium, не

увенчалось успехом.

Несмотря на это, Флеминг указал на перспективы практического

применения обнаруженного им фактора.

Спустя примерно десять лет после сообщения Флеминга Е. Чейн начал с

конца 1938 г. изучать пенициллин. Он был убежден, что это вещество -

фермент. В 1940 г. Флори и Чейн получили индивидуальное соединение

пенициллина, который оказался не ферментом, а низкомолекулярным веществом.

Об антагонистических свойствах зеленой плесени (Penicillium) было

известно задолго до наблюдений Флеминга. Следует указать, что еще в

глубокой древности индейцы из племени майя использовали зеленую плесень,

выращенную на зернах кукурузы, для лечения ран. Философ, врач и

естествоиспытатель Абу-Али Ибн-Сина (Авиценна) рекомендовал использовать

плесень при гнойных заболеваниях.

Ибн-Сина написал пятитомный "Канон врачебной науки", который был

впервые переведен на латинский язык и издан в Европе через 400 лет после

его смерти - в 1437 г. На русском языке "Канон" издан лишь в 1960 г.

Авиценна утверждал, что заразные заболевания вызываются невидимыми для

глаза живыми возбудителями, которые могут передаваться от больного к

здоровому через воздух и воду. Заключение это сделано за 600 лет до

изобретения микроскопа.

В русской народной медицине с давних времен применялись для лечения

ран присыпки, состоящие из зеленой плесени.

В работах русских ученых Манассеина и Полотебнова в 1871 - 1872 гг.

указывалось на отношение Penicillium glancum к разным бактериям. Полотебнов

впервые в научно-клинической обстановке изучил применение зеленой плесени,

показав при этом практические ценные результаты. Манассеин установил, что

молодая культура плесени подавляет рост некоторых бактерий. В 1877 г.

русский врач Лебединский доложил о подавлении плесенью бактерий желудочно-

кишечного тракта.

Английский физик Тиндаль описал в 1876 г. способность Penicillium

подавлять бактерии, находящиеся в жидкости, но объяснял это явление чисто

физическими причинами.

Таким образом, приведенные данные показывают, что человечество на

разных уровнях своего развития знало о целебных свойствах зеленой плесени.

Однако, эти сведения носили разрозненный характер и касались лишь

воздействия самого гриба на микроорганизмы. В то время не могло быть и речи

о выделении и изучении активного начала, образуемого плесенью.

И лишь когда в 1940 г. Флори и Чейн получили препараты (пенициллин) в

очищенном виде, после этого появился широкий научный интерес к этому

антибиотическому веществу.

Изучение пенициллина в Советском Союзе было начато З. В. Ермольевой.

В 1942 г. под руководством Ермольевой в лаборатории биохимии микробов

Всесоюзного института экспериментальной медицины в Москве был получен

первый отечественный пенициллин - крустозин, сыгравший огромную роль в

спасении жизней воинов Советской Армии, раненных на полях сражений Великой

Отечественной войны.

В январе 1944 г. Москву посетила группа иностранных ученых, среди

которых был профессор Флори, привезший с собой английский штамм продуцента

пенициллина. Сравнение двух штаммов (советского и английского) показало,

что советский штамм образует 28 ед/мл, а английский - 20 ед/мл (Ермольева,

1967).

После того как было установлено, что пенициллин обладает мощными

лечебными свойствами, начались интенсивные поиски продуцентов этого

антибиотика. В результате большого числа работ удалось установить, что

пенициллин могут образовывать многие виды Penicillium (Penic. chrysogenum,

Penic. bericompactum, Penic. nigricans, Penic. turbatum, Penic. steckii,

Penic. corylophilum), а также некоторые виды Aspergillus (Asp. flavus, Asp.

flavipes, Asp. janus, Asp. nidulans и др.). есть указания, что пенициллин

образуется также термофильным организмом Malbranchia pulchella (см. Беккре,

1963).

Первые выделенные из естественных субстратов штаммы Penicillium как

наиболее активные продуценты пенициллина образовывали не более 20 единиц

(12 мкг) антибиотика на 1 мл культуральной жидкости. Даже промышленное

производство этого ценнейшего препарата было начато при активности

культуральной жидкости не выше 30 мкг/мл или 50 ед/мл. насколько низка эта

активность, можно судить по тому факту, что в настоящее время в

промышленных условиях получают культуральные жидкости с содержанием

пенициллина более 15000 ед/мл, а отдельные штаммы способны синтезировать

антибиотик в количестве до 25 тыс. ед/мл.

Получение высоких выходов антибиотика достигнуто в результате изучения

условий его образования и селекции наиболее активных штаммов продуцента

пенициллина.

б) Действие пенициллина на бактерии.

Вопросу рассмотрения антибиотической активности пенициллина в

отношении ряда микроорганизмов уделено достаточно много внимания.

Установлено, что пенициллин оказывает антимикробное действие в отношении

некоторых грамположительных бактерий (стафиллококков, стрептококков,

диплококков и некоторых других) и практически неактивен в отношении

грамотрицательных видов и дрожжей.

Высокие концентрации пенициллина (10 мг/мл) вызывают гибель клеток

гаплоидного штамма дрожжей Saccharomyces cerevisiae и E. coli (Lingel,

oltmanns, 1963).

По характеру действия на микроорганизмы пенициллин является

бактериостатическим и при определенных концентрациях бактерицидным

антибиотиком.

Различные типы пенициллинов обладают различной степенью биологической

активности. В особенности это различие заметно в опытах in vivo (таблица

8).

Таблица 8.

Сравнение биологической активности различных типов пенициллинов в

отношении некоторых микроорганизмов в опытах in vivo.

|Тест - организм |Относительная активность |

| |Бензилпениц|2-пентил|n-гептилпе|Оксибензилпе|

| |иллин (G) |пеницилл|нициллин |нициллин (Х)|

| | |ин (F) |(K) | |

|Spirochaeta novyi |100 |55 |35 |22 |

|Pneumococcus типа 1 |100 |85 |17 |140 |

|Strept. haemolitycus |100 |100 |60 |500 |

|Strept. pyogenes |100 |50 |9 |260 |

|Treponema pallidum |100 |17 |9 |5 |

Как следует из данных таблицы, n-гептилпенициллин менее активен, чем

остальные типы пенициллинов. Это, по-видимому, связано с тем, что n-

гептилпенициллин значительно быстрее инактивируется в организме.

Чувствительные к пенициллину микроорганизмы относительно легко и

быстро приобретают устойчивость к антибиотику. Так, Staph. aureus

прекращает развитие при концентрации пенициллина 0,05 - 0,06 ед/мл в среде,

но уже при 20 последовательных пересевах с постепенно увеличивающимися

концентрациями антибиотика устойчивость стафилококка возрастает в 700 раз,

т.е. для остановки роста бактерии требуется концентрация пенициллина равная

42 ед/мл, а после 40 пересевов его устойчивость возрастает более чем в 5500

раз.

Микроорганизмы, приобретшие устойчивость к одному из типов

пенициллина, как правило, резистентны и к другим типам пенициллина.

У некоторых бактерий устойчивость к пенициллинам сопровождается

Страницы: 1, 2, 3, 4